導讀：

　　全球首次構建自具有遺傳性的閉癥癥食蟹猴模型是基礎研究領(lǐng)域的一大飛躍，但是自閉癥離藥物治療還有多遠呢？

　　前言：

　　自從1947年，約翰霍普金斯的LeoKanner教授第一次定義自閉癥以來(lái)，科學(xué)家們就一直對造成自閉癥的原因進(jìn)行了不懈的研究。近年來(lái)的研究表明，基因在其中起了關(guān)鍵作用。迄今為此，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現近百種基因和自閉癥有關(guān)。

　　為了進(jìn)一步了解造成自閉癥的基因或者基因群，發(fā)現自閉癥的發(fā)病機制，并為藥物開(kāi)發(fā)提供支持，和其他疾病一樣，建立動(dòng)物模型是必然的而且重要的一步。

　　迄今為止，科學(xué)家們已經(jīng)構造出了11種不同的轉基因自閉癥小白鼠模型。但是，正如MIT技術(shù)綜述中指出的，許多年以來(lái)，用老鼠作為模型的研究，在探究人類(lèi)自閉癥的機制上，基本上沒(méi)有取得令人滿(mǎn)意的成果。其中的一個(gè)原因是老鼠的大腦結構和人腦差別很大，比如，老鼠沒(méi)有前額皮質(zhì)結構（prefrontalcortex），而這個(gè)區域可能是決定人類(lèi)神經(jīng)異常的中心區域。

　　為了彌補這個(gè)缺陷，去年耶魯大學(xué)的FloraVaccarino研究小組，從患者腦皮層下提取干細胞，經(jīng)培養形成微型腦組織（organoid），從而為自閉癥的研究提供了一種全新的模型(特別注意，這個(gè)科研和那些宣稱(chēng)用干細胞治療自閉癥的方法沒(méi)有半毛錢(qián)關(guān)系)。經(jīng)過(guò)比較，他們發(fā)現了一些腦神經(jīng)細胞的異常。比如，自閉癥患者干細胞發(fā)展出來(lái)的微型腦組織（organoid）會(huì )產(chǎn)生過(guò)量的神經(jīng)抑制劑，限制大腦的活力。這個(gè)新模型為藥物開(kāi)發(fā)提供了新的途徑。文章發(fā)表在著(zhù)名的cell雜志。

　　世界自閉癥科研領(lǐng)域的轟動(dòng)：

　　這兩天，科學(xué)界，或者說(shuō)，自閉癥科研領(lǐng)域可以說(shuō)是轟動(dòng)了。中美各個(gè)媒體都在大量報道。中國的就不說(shuō)了，美國的媒體包括美國哥倫比亞廣播電臺(CBS)，紐約時(shí)報，華爾街時(shí)報（WSJ）以及美國有線(xiàn)電視臺（CNN）等等。其轟動(dòng)的原因就是，上海中科院上海生科院神經(jīng)所仇子龍研究小組的成果:全球首次構建自具有遺傳性的閉癥癥食蟹猴模型。在無(wú)法用人體本身作為模型的條件下，用與人類(lèi)同屬靈長(cháng)目的食蟹猴，可以說(shuō)是最最接近人類(lèi)了。正如仇老師自己指出的那樣，用小鼠可以模擬一些基本的情緒（例如恐懼記憶、空間學(xué)習等），但對于復雜的社交行為，用小鼠實(shí)驗模擬出的結果就不那么令人信服了。而微型腦組織模型也許在基因序列上差別不大，畢竟不是一個(gè)完整的動(dòng)物模型。因而以靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型得出的結果相比小鼠模型就往前推進(jìn)了一大步。這個(gè)結果證明了使用非人類(lèi)的靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物來(lái)研究人腦的疾病是可行的。

　　與小白鼠相比，構造轉基因食蟹猴的周期更長(cháng)，也更加費時(shí)費力費錢(qián)。而且，由于食蟹猴與人類(lèi)同屬靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物，還容易引起倫理道德方面的質(zhì)疑。所以，像神經(jīng)所所長(cháng)蒲慕明教授指出的，他們執行了和美國衛生研究院（NIH）一樣的嚴格標準。真的不得不佩服仇老師和他的研究生們的堅持精神。在一個(gè)急功近利的時(shí)代，他們能夠花上5，6年的時(shí)間來(lái)做這個(gè)研究，并且一遍遍的改稿，做過(guò)科研的人就知道，這事非常非常折磨人的。

　　仇老師研究小組選擇的這個(gè)基因也非常有創(chuàng )造性。接近百種可能導致自閉癥的基因中，MeCP2基因的功能非常奇特。MeCP2編碼一種甲基化DNA，調控與神經(jīng)突觸功能相關(guān)基因的表達，從而間接地對神經(jīng)突觸功能產(chǎn)生重要影響。有意思的是，當MeCP2基因因突變或者缺失喪失功能時(shí)，可以導致一種嚴重的自閉癥，瑞特綜合癥(RettSyndrome)；而當MeCP2的基因拷貝數加倍時(shí)，卻又會(huì )導另一種嚴重自閉癥，MeCP2倍增綜合癥（MeCP2duplicationsyndrome）。前者主要發(fā)生在女孩子身上，而后者主要是影響男孩子。MeCP2這個(gè)基因突變的病例并不常見(jiàn)，大約有3%不到的自閉癥患者是由于MeCP2基因突變造成的。

　　美國加州大學(xué)圣地亞哥分校的AlyssonMuotri教授是瑞特綜合癥(RettSyndrome)研究方面的專(zhuān)家，他認為，與小白鼠作為模型相比，仇老師構造的食蟹猴表現出明顯的自閉癥特征，因此，這個(gè)模型大大優(yōu)于小白鼠的模型。另一位美國加州大學(xué)圣地亞哥分校的教授，也是該校神經(jīng)基因中心的主任，JonathanSebat進(jìn)一步指出，從社交認知與互動(dòng)能力方面來(lái)說(shuō)，小白鼠模型與食蟹猴的模型簡(jiǎn)直就不是一個(gè)數量級的差別。

　　不同的聲音：

　　當然，盡管同屬靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物，人腦和猴腦還是有很大的區別。美國休士頓貝勒醫學(xué)院的HudaZoghbi教授是MECP2基因研究的先驅之一，她的研究小組對發(fā)現MECP2基因造成雷特綜合癥（Rettsyndrome）方面做出了突出的貢獻。比利時(shí)的基因學(xué)教授HildeVanEsch是位MECP2倍增綜合癥方面的專(zhuān)家。她們對仇老師的模型表示了謹慎的小心。盡管轉基因的食蟹猴表現出了一些自閉癥的癥狀，比如重復性行為和社交障礙，但是卻沒(méi)有表現出MECP2倍增綜合癥常見(jiàn)的伴隨癥狀，比如癲癇和嚴重的智障。這個(gè)現象非常令人費解。可能的原因是，在食蟹猴和人體中引發(fā)MECP2基因表達的機制不完全一樣。所以她們認為，這個(gè)食蟹猴模型在臨床中的應用還需要進(jìn)一步評估。并且，MECP2倍增綜合癥只是自閉癥中很小的一個(gè)亞型，目前還不清楚是否對其他的自閉癥亞型的研究有多大的意義。

　　總結：

　　盡管目前還不清楚這個(gè)模型對自閉癥的科研有多么重大的意義，畢竟這是自閉癥基礎領(lǐng)域的一個(gè)巨大的進(jìn)步，也是中國科學(xué)家在這個(gè)領(lǐng)域的一大貢獻。正如英國奧鵬大學(xué)（OpenUniversity）的PayamRezaie博士指出的，非人類(lèi)靈長(cháng)目動(dòng)物給人類(lèi)的大腦研究提供了更加真實(shí)的模型。在認知，社交性方面的研究方面是其他更低等的動(dòng)物(比如嚙齒動(dòng)物)和其他模型無(wú)法比擬的。