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抗PDGF聯(lián)合抗VEGF治療濕性AMD

2018-07-19 來(lái)源:協(xié)和眼科資訊  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:目前對于新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(Neovascularage-relatedmaculardegeneration,NVAMD)的標準治療是玻璃體腔內注射抗血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)藥物,它可以明顯提高NVAMD患者的視力預后。但即便如此,使用抗VEGF單藥治療仍不完美,一些患者會(huì )表現出對抗VEGF治療的抗藥性。

 目前對于新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(Neovascularage-relatedmaculardegeneration,NVAMD)的標準治療是玻璃體腔內注射抗血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)藥物,它可以明顯提高NVAMD患者的視力預后。但即便如此,使用抗VEGF單藥治療仍不完美,一些患者會(huì )表現出對抗VEGF治療的抗藥性。

 
目前已提出多種機制以解釋這種抗藥性。其中,周細胞的作用被廣泛關(guān)注。周細胞是覆蓋在內皮細胞外表面的一層細胞,這種解剖學(xué)關(guān)系允許周細胞可通過(guò)旁分泌和近分泌給內皮細胞提供VEGF和其他生長(cháng)因子。進(jìn)而有人猜測,周細胞可保護內皮細胞不受抗VEGF藥物的作用,從而成為抗藥的元兇。
 
另外,周細胞是成纖維細胞的一個(gè)主要來(lái)源,參與到組織纖維化的病理性過(guò)程中。而晚期NVAMD總是包括著(zhù)視網(wǎng)膜下膜的形成。因此,周細胞的缺失也許可減少新生血管復合物的纖維化進(jìn)程,從而阻止NVAMD的發(fā)展。
 
血小板源性生長(cháng)因子-BB(PDGF-BB)是一種同源二聚體,包含兩條由二硫鍵相連的B鏈。它和周細胞的酪氨酸激酶受體相連,與周細胞的存活、募集及成熟過(guò)程密切相關(guān)。因而PDGF-BB的抑制劑可導致周細胞凋亡,從而打破對抗VEGF治療的抗藥性。E10030是一種PDGF-BB的拮抗劑,可以與PDGF-BB結合并抑制其作用。在臨床前研究中,E10030可有效誘導周細胞的死亡。
 
在今年10月的Ophthalmology中,Jaffe等人報道了使用E10030聯(lián)合一種抗VEGF藥物(雷珠單抗)進(jìn)行玻璃體腔注射以治療NVAMD的1期臨床試驗,以評估E10030的安全性和耐受性。研究共納入23名50歲及其以上的診斷為NVAMD的患者。第一部分包含15名患者。其中3人首先接受玻璃體腔內單藥E10030(0.03mg)注射,并在之后的第2周、6周、10周接受玻璃體腔雷珠單抗(0.5mg)注射。另外12人(每3人一組共4組)在0天、1月、2月接受E10030(4組劑量分別遞增為0.03,0.3,1.5,3.0mg)及雷珠單抗(0.5mg)的聯(lián)合注射。第二部分的8人同樣在0天、1月、2月接受E10030(劑量分別為0.3,1.5,3.0mg)及雷珠單抗(0.5mg)的聯(lián)合注射。
 
圖1.試驗流程圖
 
圖2.患者平均視力隨時(shí)間的改變
 
結論發(fā)現,所有劑量(最高至3.0mg)的E10030聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔注射都能被患者耐受,沒(méi)有出現劑量限制的藥物毒性或安全性問(wèn)題,未發(fā)現不良事件。E10030與雷珠單抗的混合未導致眼內并發(fā)癥的出現,例如角膜毒性、晶體毒性、眼內炎癥及視網(wǎng)膜或脈絡(luò )膜的血管病變。第12周的視力較基線(xiàn)水平平均提高了14個(gè)字母,59%的患者提高大于等于15個(gè)字母。FA顯示,第12周的CNV面積較基線(xiàn)時(shí)平均減少85.5%。OCT方面,第12周的中心凹厚度較基線(xiàn)時(shí)平均降低38.9%。結論認為E10030與雷珠單抗聯(lián)合玻璃體腔注射有良好的耐受性,視力及結構學(xué)改變提示這種聯(lián)合注射也有良好的短期安全性。
 
文章討論中提到,PDGF抑制劑會(huì )導致周細胞凋亡,因而在理論上會(huì )出現糖尿病視網(wǎng)膜病變中的微血管改變。但該研究在3個(gè)月和6個(gè)月的隨訪(fǎng)時(shí)并未發(fā)現例如微血管瘤這樣的形態(tài)改變。這和臨床前研究發(fā)現的正常宿主的周細胞可抵抗PDGF抑制劑相一致,但具體機制未明。無(wú)論如何仍需更長(cháng)期的隨訪(fǎng)以評估PDGF抑制劑對正常宿主周細胞的作用。另外,PDGF抑制劑理論上也會(huì )增加血管的滲漏,雖然該研究未觀(guān)察到這類(lèi)表現,但仍需進(jìn)一步的隨訪(fǎng)以確認。(正文所有圖片均來(lái)自原文)
 
原文:APhase1StudyofIntravitreousE10030inCombinationwithRanibizumabinNeovascularAge-RelatedMacularDegeneration.Ophthalmology.2015Oct20.
 
短評:
 
VEGF在濕性AMD的發(fā)病機理中起到關(guān)鍵作用,因此抗VEGF治療在臨床中取得了顯著(zhù)的效果,挽救了大量患者視力。但實(shí)踐中發(fā)現,部分患者對抗VEGF的效果不理想。因此,考慮從其它的發(fā)病機理途徑入手進(jìn)行干預成為新的研究目標。本研究是從抗PDGF的角度,采用與抗VEGF聯(lián)合用藥的角度進(jìn)行的E10030的I期臨床試驗,效果令人鼓舞。我們期待進(jìn)一步的研究呈現較大樣本的病例的有效性和安全性數據以及單獨用藥的有效性數據,使更多的患者受益。
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