中國研究發(fā)現慢性壓力促進(jìn)癌癥發(fā)展新機制

癌癥現已成為嚴重威脅人類(lèi)生命健康的疾病之一，而癌癥患者通常伴有焦慮、絕望、恐懼等不良情緒，這往往加速病人病程的進(jìn)展，影響患者的預后。

近日，一項關(guān)于慢性壓力與癌癥發(fā)生發(fā)展之間關(guān)系的研究刊登于國際自然科學(xué)領(lǐng)域權威雜志《臨床調查》（theJournalofClinicalInvestigation）。

該項研究發(fā)現，慢性壓力能夠促進(jìn)腎上腺素水平異常升高，通過(guò)改變乳腺癌的糖酵解水平引起腫瘤微環(huán)境的酸性增強從而促進(jìn)乳腺癌腫瘤干細胞的干性特征，揭示乳腺癌發(fā)生發(fā)展的新機制。

這項成果由大連醫科大學(xué)教育部“創(chuàng )新團隊”帶頭人、國家中青年科技創(chuàng )新領(lǐng)軍人才、教育部“長(cháng)江學(xué)者”劉強教授與其研究團隊領(lǐng)銜研究發(fā)現。

劉強介紹說(shuō)，癌癥現已成為嚴重威脅人類(lèi)生命健康的疾病之一，而癌癥患者通常伴有焦慮、絕望、恐懼等不良情緒，這往往加速病人病程的進(jìn)展，影響患者的預后。但是，由不良情緒導致的慢性精神壓力的致癌作用和具體機制尚不清楚。

劉強帶領(lǐng)的研究團隊利用慢性壓力小鼠模型，發(fā)現慢性壓力將導致小鼠體內激素水平異常，尤其是腎上腺素水平升高，而異常升高的腎上腺素可以顯著(zhù)增強乳腺癌的干性特征，同時(shí)還能夠促進(jìn)腫瘤細胞中特異性效應“瓦爾堡效應”（Warburgeffect）中關(guān)鍵因子乳酸脫氫酶（LDHA）的表達來(lái)加速乳腺癌細胞的糖代謝過(guò)程，為乳腺癌細胞提供生長(cháng)、增殖所必需的能源。

乳酸脫氫酶是糖酵解過(guò)程中最后一步限速酶，可將丙酮酸轉化為乳酸，其異常高表達引起催化產(chǎn)物（乳酸）的堆積，使得細胞局部pH值降低。通過(guò)體外模擬細胞酸性環(huán)境，研究者發(fā)現，LDHA升高制造的酸性環(huán)境能夠促進(jìn)去泛素化酶USP28與癌基因MYC的直接結合，并降低MYC的泛素化水平進(jìn)而穩定其蛋白表達。

進(jìn)一步研究發(fā)現，MYC能夠在mRNA水平上提高SLUG的表達。利用雙熒光報告系統，研究者證實(shí)MYC能夠與SLUG的啟動(dòng)子結合，通過(guò)促進(jìn)其轉錄的方式增加SLUG的表達水平，進(jìn)而增強乳腺癌的干性特征。該調節通路揭示了慢性壓力影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的潛在機制，并在乳腺癌血液樣本和臨床腫瘤樣本中，驗證了腎上腺素水平與LDHA/USP28/MYC/SLUG表達的相關(guān)性，同時(shí)預示不良預后。

劉強介紹說(shuō)，乳腺癌、卵巢癌和胃癌等癌癥患者常伴隨有不良情緒，進(jìn)而加速自身腫瘤的發(fā)生發(fā)展。那么，在日常生活中，除了自身感受外，有哪些客觀(guān)的方式判斷不良情緒呢？劉強表示，可以通過(guò)傳統的心理測評量表結合臨床血液指標檢查（如腎上腺素水平）綜合評估患者的不良情緒和壓力狀態(tài)。

另外，為了進(jìn)一步找到有效的治療藥物，劉強團隊利用美國FDA批準藥物的篩選系統，篩選出靶向LDHA的潛在治療藥物維生素C（VitaminC）。通過(guò)一系列實(shí)驗發(fā)現，VitaminC能夠顯著(zhù)逆轉腎上腺素對乳腺癌的致癌作用。

這一研究聚焦慢性壓力影響腫瘤發(fā)生發(fā)展這一重大疾病的熱點(diǎn)問(wèn)題，闡明了慢性壓力誘導乳腺癌患者腎上腺素水平上調對腫瘤糖代謝通路進(jìn)行重構，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌腫瘤干細胞的干性特征；進(jìn)一步篩選出有效的治療藥物VitaminC顯著(zhù)逆轉慢性壓力造成的腫瘤進(jìn)展，為今后腫瘤患者的臨床治療提供了嶄新的思路，為乳腺癌患者帶來(lái)福音。

該研究由國家自然科學(xué)重點(diǎn)基金、廣州市科技規劃項目和大連高層次人才創(chuàng )新計劃等項目共同資助。