迎來(lái)新藥的華氏巨球蛋白血癥

罕見(jiàn)疾病千千萬(wàn)，沒(méi)有藥的一大半。所幸科學(xué)家一直在努力，處于“無(wú)藥可用”尬尷境地的疾病越來(lái)越少。近日，伊布替尼獲批新適應癥，國內的華氏巨球蛋白血癥患者終于迎來(lái)了期待已久的靶向治療藥物。

華氏巨球蛋白血癥（Waldenstr?m'smacroglobulinemia,WM），這個(gè)名字真奇怪，華氏是誰(shuí)？巨球蛋白又是哪個(gè)球呢？

JanG.Waldenstr?m（1906-1996）是一名瑞典醫生，他出生于一個(gè)醫學(xué)世家，父親是骨科醫生，祖父則是內科醫生。想必他從小就受了不少醫學(xué)熏陶吧，在烏普薩拉大學(xué)讀書(shū)的時(shí)候，Waldenstr?m毅然決然選擇了學(xué)醫。后來(lái)他還去到德國師從HansFicher學(xué)習醫學(xué)化學(xué)，后者因合成膽紅素和血紅素的貢獻獲得了1930年的諾貝爾化學(xué)獎。

1944年，Waldenstr?m來(lái)到隆德大學(xué)成為實(shí)用醫學(xué)教授，同時(shí)在馬爾默總醫院擔任醫學(xué)系主任，直到他1972年退休。就在1944年，他報告了6例“怪病”患者，他們口鼻出血、貧血、血液中纖維蛋白原水平降低、淋巴結腫大。進(jìn)一步檢查之后，Waldenstr?m發(fā)現他們的骨髓中存在大量增殖的漿細胞，并且由于大量增加的巨球蛋白導致血液很粘稠。

這就是華氏巨球蛋白血癥第一次出現在醫學(xué)史上。

這是一種很少見(jiàn)的疾病，在所有涉及淋巴細胞的癌癥中，華氏巨球蛋白血癥占比不到1%，全美每年只有不到1500個(gè)新發(fā)病例。患者少，對疾病的研究自然快不起來(lái)，華氏巨球蛋白血癥一度被認為是一類(lèi)多發(fā)性骨髓瘤，直到近年世衛組織才正式把它歸類(lèi)為一種非霍奇金淋巴瘤，淋巴漿細胞淋巴瘤。

粘稠的血液難以回流，輕壓手指就會(huì )變白

漿細胞呢，是B細胞大家族里的小老弟，是B細胞分化的“終點(diǎn)”；B細胞么，又是我們身體中負責生產(chǎn)抗體的主要“責任人”。這么一想，莫名其妙增加的這些巨球蛋白，應該和漿細胞跑不了關(guān)系吧！

確實(shí)是這樣，在華氏巨球蛋白血癥中，最具特征的巨球蛋白就是一類(lèi)漿細胞分泌的抗體，免疫球蛋白IgM。

免疫球蛋白家族有好幾個(gè)兄弟，IgM是比較怕孤單的一種。不像IgG一個(gè)人就能闖天涯，IgM得小伙伴五個(gè)人手拉手才能發(fā)揮最大的功力。它是人體內最大最多的抗體，也是面對抗原第一個(gè)沖上去的急先鋒，自己能殺敵，還可以為后續到達的免疫部隊打氣加油。

IgM的五聚體

俗話(huà)說(shuō)過(guò)猶不及呀，這么一個(gè)人體好衛兵，多了也是養不起！生產(chǎn)IgM的漿細胞失了控，別的負責造血的、負責其他免疫功能的細胞被擠得沒(méi)處住了，癌癥就這樣發(fā)生了。

那是誰(shuí)讓漿細胞失控的呢？不知道。其實(shí)醫學(xué)書(shū)上那么多疾病，十之八九都病因未明，不是科學(xué)家不努力，實(shí)在是人體太復雜，百八十年根本不夠我們搞清楚。

曾經(jīng)有研究者對30名華氏巨球蛋白血癥患者進(jìn)行了全基因組測序，除了其他常見(jiàn)的基因突變，研究者發(fā)現九成患者都具有一個(gè)MYD88基因的突變，其次還有27%患者存在CXCR4突變。

那這個(gè)MYD88突變能說(shuō)是華氏巨球蛋白血癥的元兇嗎？很遺憾，也不能。MYD88產(chǎn)物本身是一個(gè)非常常見(jiàn)的蛋白，和很多細胞功能都有關(guān)系。華氏巨球蛋白血癥常見(jiàn)的MYD88L265P突變也不是獨家的現象，在彌漫性大B細胞淋巴瘤中也很常見(jiàn)，它的存在只能用來(lái)輔助診斷。

箭頭所指為染色的異常漿細胞

華氏巨球蛋白血癥確診難啊，發(fā)病率低、患者們的差異又很大，醫生們要結合分子特征和臨床特征，同時(shí)還要排除掉一系列相似的疾病才能下診斷書(shū)。跨過(guò)診斷的難關(guān)又要來(lái)到治療的難關(guān)——沒(méi)有特效藥。

從1944年發(fā)現這個(gè)疾病，醫生們就只能使用其他類(lèi)似疾病的方法來(lái)進(jìn)行治療，因為臨床結果不一，連總結一個(gè)通用的一線(xiàn)治療方案都很難。這個(gè)尷尬的情況一直持續到2015年。

事情的轉機出現在前文我們說(shuō)過(guò)的那個(gè)“也不知道有啥用”的MYD88L265P突變上。有科學(xué)家發(fā)現，這個(gè)突變居然能夠激活一種叫做布魯頓酪氨酸激酶（BTK）的酶，這種酶對B細胞的發(fā)育很重要，所以很多科學(xué)家在研究相應的藥物來(lái)治療與免疫系統有關(guān)的疾病。

很幸運，這個(gè)致病的突變也給患者帶來(lái)了治病的藥物。基于一系列臨床研究的出色表現，FDA批準了世界上第一款獨家治療華氏巨球蛋白血癥的藥物，伊布替尼。

幾個(gè)月前，ASCO會(huì )議上報告了最新臨床試驗的中期數據，目前研究已經(jīng)進(jìn)行了30個(gè)月，82%采用伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗治療方案的患者都實(shí)現了無(wú)病生存，想來(lái)隨著(zhù)治療的繼續，他們中的大部分人還能一直健康地陪伴家人。單藥治療也進(jìn)展不錯，初治患者百分之百響應，18個(gè)月試驗期間無(wú)進(jìn)展生存率達到92%。

科學(xué)家還在繼續前行。10月11日至13日在美國召開(kāi)的第十屆華氏巨球蛋白血癥國際研討會(huì )（IWWM）上，諸多新研究成果涌現，包括疾病的基因組景觀(guān)、各種常見(jiàn)突變對治療和預后的影響、各類(lèi)靶向藥的研究進(jìn)展，我們對疾病的了解越來(lái)越多，對付它的手段也越來(lái)越多。

從無(wú)藥可用到找到特殊靶點(diǎn)，再到特效藥的出現，科學(xué)的腳步是邁得越來(lái)越快的，希望在不久的未來(lái)，罕見(jiàn)可以不再等同于難治吧~