近年來(lái)，免疫療法在治療癌癥方面取得了突破性的進(jìn)展，它不僅可以預防癌癥的發(fā)生，通過(guò)強化人體的免疫能力，也可能將其擊退。通過(guò)強化人體免疫力而對付癌癥，就是目前世界上盛行的“免疫療法”。免疫療法是利用免疫系統來(lái)治療疾病的一種重要手段。免疫療法目前分特異性和非特異性?xún)深?lèi)，處在研究和開(kāi)發(fā)階段的主要免疫療法有：DNA疫苗、NK細胞免疫療法、PD-1/PD-L1抗體、CAR-T技術(shù)等。針對這幾項主流的免疫療法，貝殼社采訪(fǎng)了北京大學(xué)腫瘤醫院呂有勇教授，呂有勇教授擁有數十年從事癌癥生物學(xué)的研究，近10年來(lái)開(kāi)始涉足癌癥的基因與細胞免疫治療轉化研究。

北京大學(xué)腫瘤醫院呂有勇教授

DNA疫苗

我們常說(shuō)的基因疫苗指的是DNA疫苗，原理就是將編碼外源性抗原的基因插入到含真核表達系統的質(zhì)粒上，然后將質(zhì)粒直接導入人或動(dòng)物體內，讓其在宿主細胞中表達抗原蛋白，誘導機體產(chǎn)生免疫應答。

呂有勇教授與復旦大學(xué)王斌教授合作開(kāi)展了針對癌癥的DNA疫苗研究，據了解早在2007年，呂有勇教授帶領(lǐng)的研究小組克隆并鑒定了一個(gè)新的腫瘤特異和細胞周期依賴(lài)表達的原癌基因，命名為p42.3，隨后在包括胃癌、結腸癌、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、甲狀腺癌中確證了其異常表達的意義。又在2013年研制了靶向p42.3的DNA疫苗，該疫苗可以在小鼠黑色素瘤模型中激活細胞毒性CD8+T淋巴細胞誘導保護性抗腫瘤免疫，可明顯抑制小鼠黑色素瘤肺轉移。

呂有勇教授回憶到，在90年代初期，利用細胞的同步化和分子生物學(xué)實(shí)驗技術(shù)結合鑒定克隆的這個(gè)基因，在國際數據庫命名為p42.3。它具有癌基因的特點(diǎn)，在胚胎時(shí)期從受精卵開(kāi)始表達，然后在胚胎發(fā)育過(guò)程中一直表達到出生以后就不再表達。但是在出生以后機體的正常組織不表達，但是后來(lái)發(fā)現在腫瘤里面還會(huì )表達出來(lái)。這個(gè)基因的作用就在癌癥上，因為它有返祖的現象，而返祖現象是現在癌癥的一個(gè)很重要的生物學(xué)特征。在明確基因基本結構的基礎上，制備了特異性較高單克隆抗體，可用于檢測比較正常和腫瘤組織的差別。因為它在癌組織中的過(guò)量表達可以作為一個(gè)腫瘤的標志物來(lái)檢測，在后來(lái)的研究中發(fā)現它跟細胞周期的進(jìn)程關(guān)系很大，初步確定是一個(gè)新的腫瘤標志物。特別是在細胞周期的早G1期高表達，具有重要的生物學(xué)意義和臨床應用前景。

談及DNA疫苗的問(wèn)題，呂有勇教授講到，“我們就是把基因表達載體注射到肌肉里表達，然后刺激機體產(chǎn)生免疫應答反應。制備的這個(gè)DNA疫苗，初步的動(dòng)物實(shí)驗確定了它可以抑制黑色素瘤的肺轉移，因為腫瘤治療的關(guān)鍵問(wèn)題，就是復發(fā)轉移的問(wèn)題，我們期望將這一研究結果進(jìn)一步推進(jìn)。

NK細胞免疫療法

NK細胞是人體先天免疫的核心組成部分，是腫瘤細胞免疫的基礎，通常處于休眠狀態(tài)，一旦被激活，它們會(huì )迅速滲透到大多數組織中抑制細菌和病毒的入侵，清除腫瘤細胞和病毒感染細胞，而且具有延緩機體衰老之功能。那么，NK細胞免疫療法有哪些優(yōu)勢呢？主要有：

①NK細胞是機體重要的淋巴細胞亞群之一，是抗腫瘤免疫的第一道防線(xiàn);

②具有廣譜殺瘤作用，對多重耐藥腫瘤細胞同樣敏感；

③不依賴(lài)于抗原的刺激，可以非特異直接殺傷腫瘤細胞和病毒感染的靶細胞;

④回輸后可改善機體的免疫環(huán)境，提高機體免疫功能;

⑤所用細胞為自體細胞，安全、無(wú)毒副作用。

據了解，在2016年Oncogene雜志上，呂有勇教授發(fā)表了一篇研究報告，利用全基因組重測序技術(shù)，解析了某些腫瘤細胞系不能在裸鼠體內成瘤的機制，發(fā)現人胃癌細胞系的致瘤能力取決于異種移植腫瘤中NK細胞的活化狀態(tài)與HLA-I基因組拷貝數相關(guān)。這項工作報道了腫瘤細胞中HLA-I拷貝數和NKp30/MAPK/IL12(IL2)通路活性影響自然殺傷細胞的殺傷活性，遠端轉移或復發(fā)是胃癌的主要死因之一。胃組織相較其他器官，具有豐富的淋巴系統，因此胃癌的轉移和復發(fā)主要是通過(guò)淋巴轉移途徑。淋巴系統中含有豐富的免疫細胞，有效的活化免疫細胞可減少胃癌遠端轉移或復發(fā)的可能，但是腫瘤細胞也可以逃逸免疫細胞的殺傷，其具體機制并不十分明確。在本研究中，他們以裸鼠為動(dòng)物模型，選取致瘤的BGC823細胞和不致瘤的AGS細胞為細胞模型，利用全基因組測序的方法研究腫瘤細胞逃逸自然殺傷細胞殺傷的分子機制。研究發(fā)現，腫瘤細胞的裸鼠成瘤能力與自然殺傷細胞的殺傷活性有關(guān)。在致瘤性較高的細胞中，由于HLA-I拷貝數的擴增導致HLA-I表達水平的增加，從而抑制了自然殺傷細胞對靶細胞的識別；在致瘤性較低的細胞中，由于HLA-I拷貝數的缺失導致HLA-I表達水平的降低，同時(shí)在該種細胞中存在NKp30/MAPK/IL12(IL2)通路，細胞和細胞接觸后，可活化該通路從而刺激自然殺傷細胞的激活，導致自然殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷，從而抑制腫瘤的致瘤性。在動(dòng)物模型中，我們發(fā)現在自然殺傷細胞免疫治療時(shí)，如果能夠先用抗體拮抗HLA-I的表達，就可以提高其療效。臨床研究表明，HLA-I的拷貝數和轉移密切相關(guān)；聯(lián)合HLA-I的表達和腫瘤細胞周?chē)淖匀粴毎捎行У念A測腫瘤患者的轉移和預后。

本研究揭示了胃癌逃逸自然殺傷細胞殺傷的機制識別了胃癌轉移和預后的分子標志物，同時(shí)為自然殺傷細胞的治療提供了潛在的靶標。

PD-1/PD-L1抗體免疫療法

以PD-1單克隆抗體為代表的免疫療法，自誕生以來(lái)，相信大家見(jiàn)識到了其在腫瘤治療方面的巨大潛力。一時(shí)間，國內外藥企紛紛加入了研發(fā)隊伍，各家PD-1產(chǎn)品蓄勢待發(fā)。已登陸的O藥和K藥，也就是大家所說(shuō)的神藥，幾乎風(fēng)靡全球。

PD-1抗體藥作為一種免疫療法的藥物，它的原理如何？我們一起來(lái)看看：免疫細胞上有一個(gè)蛋白叫PD-1（programmeddeath1，程序化死亡分子）；腫瘤細胞則會(huì )產(chǎn)生一個(gè)免疫球蛋白樣的分子，這便是PD-L1(programmedcelldeath-Ligand1，細胞程式死亡-配體1)。而上述兩個(gè)分子會(huì )相互結合。結合后會(huì )產(chǎn)生一個(gè)分子信號，該信號會(huì )降低免疫細胞的活性，從而阻斷了免疫細胞對腫瘤細胞的攻擊。腫瘤利用這種方式將自己隱蔽起來(lái)，免疫細胞就無(wú)法攻擊它。

如果我們可以阻斷PD-1與PD-L1之間的結合，免疫系統就可以進(jìn)行識別并且消滅腫瘤細胞，這就是PD-1/PD-L1抗體藥在其中起到的作用。這些研發(fā)出來(lái)的抗體藥能夠與免疫細胞的PD-1蛋白或者腫瘤細胞產(chǎn)生的PD-L1分子結合，從而阻斷PD-1與PD-L1的結合。這樣免疫細胞就可以保持活性，對腫瘤細胞進(jìn)行清除，從而達到治療的作用。它的原理是激活人體自身的免疫系統擊敗癌癥，因此比化學(xué)藥物的整體副作用要小得多。此外，藥物如果起效，可能讓晚期患者長(cháng)期存活，甚至臨床治愈，這是免疫治療區別于其它所有藥物最大的不同。

CAR-T技術(shù)

CAR-T療法作為一種免疫療法也頗受青睞，CAR-T技術(shù)就是一種嵌合抗原受體T細胞療法。CAR-T細胞療法是近年來(lái)發(fā)展非常迅速的一種新的細胞免疫治療技術(shù)，它將抗原抗體的高親和性和T淋巴細胞的殺傷作用相結合，通過(guò)構建特異性嵌合抗原受體，經(jīng)基因轉導使T淋巴細胞表達這種嵌合抗原受體，特異性地識別靶抗原從而殺傷靶細胞。但是CAR-T仍然有很多的副作用。

事實(shí)上，任何一種免疫療法都有它獨特的價(jià)值和意義，病患在選擇治療方法的時(shí)候，應該結合自身的特異性選擇最合適的治療方法，從而達到治療效果最大化。

人物簡(jiǎn)介

呂有勇：北京大學(xué)腫瘤醫院二級教授，北京市腫瘤防治研究所資深研究員、博士生導師;國家杰出青年基金獲得者,北京大學(xué)醫學(xué)部?jì)?yōu)秀人才獎勵計劃教授，美國中華醫學(xué)會(huì )杰出教授獎獲得者,全國百名青年醫學(xué)科技新星稱(chēng)號，國務(wù)院特殊津貼專(zhuān)家。

1977年內蒙古醫學(xué)院醫療專(zhuān)業(yè)畢業(yè)，1982年北京醫科大學(xué)細胞遺傳專(zhuān)業(yè)研究生畢業(yè)。1986至1990年美國NIH、NCI分子腫瘤學(xué)實(shí)驗室博士后、副研究員,1991-1993美國FoxChase癌癥研究中心細胞與分子遺傳實(shí)驗室客座研究員。

先后擔任北京環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì )副理事長(cháng)，理事長(cháng)；《WJG》副主編，國際病理學(xué)(Journalofpathology)雜志編委,香港中文大學(xué)客座（榮譽(yù)）教授。國家重大基礎研究規劃(973)健康科學(xué)專(zhuān)家咨詢(xún)組專(zhuān)家;國際腫瘤基因組協(xié)作聯(lián)盟(ICGC)科學(xué)技術(shù)委員會(huì )執行委員,中國腫瘤基因組協(xié)作聯(lián)盟(CCGC)秘書(shū)長(cháng)。

主要從事腫瘤基因組、蛋白質(zhì)組和腫瘤生物學(xué)研究，胃腸腫瘤分子分型與個(gè)體化治療的高技術(shù)研究；承擔國家杰出青年基金、國家973和863重大項目等課題。重點(diǎn)推動(dòng)我國重大疾病分子分型和個(gè)體化診療及腫瘤基因組研究。在國內外核心期刊(CancerRes,Mol.CellBio,Carcinogenesis,Oncogene,ClinCancerRes,JProteomRes，JCO，Nature,PNAS,Gut,Gastroenterology，CellRes,ACSNano,ARS,Jpathology中國科學(xué)，科學(xué)通報，中華醫學(xué)雜志，中華腫瘤雜志等)發(fā)表論文和述評200余篇，獲國家、軍隊和省部級成果10余項，申請國家發(fā)明專(zhuān)利多項。在開(kāi)展研究工作的同時(shí)注重技術(shù)平臺和跨學(xué)科研究體系的建立、并在實(shí)驗室的開(kāi)放和科學(xué)管理方面進(jìn)行了積極的探索，注重發(fā)揮研究團隊的積極性和創(chuàng )造性，積極開(kāi)展國內外學(xué)術(shù)交流、科研合作與科學(xué)普及并致力與促進(jìn)臨床與基礎一體化研究模式的建立和科研成果的轉化與應用推廣。