隨著(zhù)國內多個(gè)細胞治療產(chǎn)品獲得臨床試驗批準，癌癥細胞治療產(chǎn)品更加成為研發(fā)者、大眾和患者關(guān)注的焦點(diǎn)。癌癥細胞治療的快速發(fā)展對臨床醫生、臨床研究者、藥品研發(fā)企業(yè)和監管方都是很大的挑戰。日前，癌癥研究機構對全球癌癥細胞治療研發(fā)情況做了綜合分析，以期業(yè)界對本領(lǐng)域有一個(gè)全面的了解。

一癌癥細胞治療的分布情況

該研究分析了753個(gè)癌癥細胞治療，其中378個(gè)處于臨床前階段，160個(gè)處于I期臨床試驗階段，205個(gè)處于II期臨床試驗階段。有4個(gè)產(chǎn)品已批準上市（2個(gè)在美國，1個(gè)在韓國，1個(gè)在意大利上市）。

從地理分布來(lái)說(shuō)，北美、東亞（包括澳大利亞和新加坡）、西歐（包括以色列）的癌癥細胞治療占據前三位，分別有357、268、128個(gè)。美國和中國是領(lǐng)頭羊，分別有344和203個(gè)，占全球細胞治療的73%。

基于不同作用機制，將細胞治療分為幾大類(lèi)：嵌合抗原受體CART細胞、T細胞受體TCRT細胞、靶向非特異腫瘤相關(guān)抗原（tumour-associatedantigen,TAA）或腫瘤特異抗原（tumour-specificantigen，TSA）的自體循環(huán)T細胞、基于新技術(shù)的T細胞治療（如誘導多能干細胞iPSCs）、CRISPR或γδT細胞、NK或NKT細胞、其他類(lèi)型細胞治療（如巨噬細胞或干細胞）。腫瘤疫苗不在本研究之列。

二癌癥細胞治療的靶點(diǎn)

目前，在細胞治療領(lǐng)域有113個(gè)不同的靶點(diǎn)，其中73個(gè)處于臨床試驗階段。將按數量排名前30位的靶點(diǎn)進(jìn)行分類(lèi)分析。CD19是CART細胞治療的主要靶點(diǎn)，非特異TAA/TSA是其他類(lèi)別中的主要靶點(diǎn)。

雖然靶向CD19和BCMA的CART細胞反應很好，但也存在諸多挑戰，如血液系統腫瘤患者體內的CART細胞持續存在時(shí)間短、實(shí)體瘤患者體內CART細胞滲透能力差、局部免疫抑制微環(huán)境造成腫瘤殺傷效果有限等。未來(lái)細胞工程和細胞生產(chǎn)等的技術(shù)進(jìn)步會(huì )緩解這一現狀。然而，細胞治療與其他療法的聯(lián)合應用也在解決這些細胞治療的短板。免疫檢查點(diǎn)抑制劑與細胞治療的聯(lián)合應用數量增長(cháng)迅速。從ClinicalTrials.gov上找到20個(gè)正在進(jìn)行的與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應用的臨床試驗，其中16個(gè)是與Pembrolizumab和nivolumab聯(lián)合。

癌癥細胞治療產(chǎn)品中多數是有學(xué)術(shù)機構研發(fā)，然后由企業(yè)來(lái)轉化應用。數據顯示，學(xué)術(shù)機構目前擁有251個(gè)細胞治療產(chǎn)品，其中184個(gè)在臨床階段。值得一提的是，在中國125個(gè)（占總數203個(gè)的62%）產(chǎn)品由學(xué)術(shù)研究機構所研發(fā)，116個(gè)處于臨床階段。

中國國內創(chuàng )新的CART細胞產(chǎn)品很少，大多數產(chǎn)品與美國已批準上市或處于晚期臨床的產(chǎn)品類(lèi)似。

三

挑戰和機遇

已批準的和處于晚期臨床的細胞治療產(chǎn)品臨床獲益明顯，這大大激發(fā)了業(yè)界的研發(fā)熱情。然而仍存在一些挑戰，如發(fā)生嚴重的不良事件、產(chǎn)品從體內清除困難、有效性有限、實(shí)體瘤的在靶脫瘤效應、自體治療細胞成分的不均一性等。機遇與挑戰并存。首先，由于病毒載體生產(chǎn)存在瓶頸，建議研究非病毒載體。第二，建議使用適應性設計，在一個(gè)試驗中驗證多個(gè)產(chǎn)品或靶點(diǎn)，節省受試者數量。第三，細胞治療布局不均衡，建議新的癌癥細胞治療產(chǎn)品集中到對現有療法無(wú)效或很快不耐受的實(shí)體瘤。