近幾年來(lái)，隨著(zhù)國內基因測序儀的不斷推廣，測序成本逐步降低，基因檢測服務(wù)的市場(chǎng)正在迅速擴大，其中利用基因測序技術(shù)開(kāi)展腫瘤早期篩查服務(wù)是多家企業(yè)關(guān)注的重點(diǎn)方向，未來(lái)服務(wù)的內容和質(zhì)量有望逐步得到提高。本文擬對目前的基本情況做初步的探討。

基因測序概況

目前基因測序產(chǎn)業(yè)鏈的上游為基因測序儀設備和配套試劑生產(chǎn)商，市場(chǎng)份額主要由Illumina、賽默飛世爾、羅氏等跨國企業(yè)占據。中游的基因檢測服務(wù)商和下游的基因檢測服務(wù)使用者對上游廠(chǎng)商提供的基因測序儀具有較大的依賴(lài)性。

2014年2月，CFDA和衛計委聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于加強臨床使用基因測序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理通知》，明確規定了基因測序診斷產(chǎn)品屬于醫療器械，要求其按規定申請產(chǎn)品注冊，進(jìn)口產(chǎn)品需要在本國先得到批準（比如在美國獲得FDA批準），才能在中國申報。未獲準注冊的醫療器械產(chǎn)品，不得生產(chǎn)、進(jìn)口、銷(xiāo)售和使用。

Illumina和賽默飛世爾，在公司的測序儀通過(guò)CFDA審批之前，分別通過(guò)與貝瑞和康、安諾優(yōu)達、華大基因和達安基因等本土公司合作生產(chǎn)測序儀，進(jìn)入中國市場(chǎng)。2018年8月Illumina的MiSeqDx基因測序儀獲得CFDA的批準，這是Illumina在中國首個(gè)通過(guò)CFDA批準的新一代測序（NGS）系統，能夠部署到醫院，醫院可以獨立操作。MiSeqDx基因測序儀進(jìn)入中國將進(jìn)一步推動(dòng)基因測序儀的普及，使得國內高通量測序的成本繼續下降。

相比之下，中下游企業(yè)對上游企業(yè)的測序試劑的依賴(lài)性并不像對測序儀的依賴(lài)性那么強。相對于測序儀而言，測序試劑等耗材的技術(shù)壁壘較低，研發(fā)投入相對較少。這使得國內基因測序企業(yè)紛紛以檢測試劑盒連同測序儀共同申報注冊的方式涉足基因檢測上游領(lǐng)域。目前國內的達安基因、貝瑞基因、安科生物、燃石醫學(xué)、諾禾致源等公司都有能力通過(guò)技術(shù)合作或者獨立研發(fā)的方式獲得測序試劑。

在分析算法方面，國內主流的基因檢測服務(wù)商大多具備改進(jìn)分析算法，甚至自主開(kāi)發(fā)成套分析軟件的能力，能夠滿(mǎn)足多樣化的測序需求，對上游企業(yè)的依賴(lài)較小。

腫瘤早期篩查的機遇及挑戰

根據2018年國家癌癥中心發(fā)布的最新全國癌癥統計數據顯示，2014年全國惡性腫瘤估計新發(fā)病例數380.4萬(wàn)例，平均每分鐘有7個(gè)人被確診為癌癥。按發(fā)病例數排位，肺癌位居全國發(fā)病首位，每年發(fā)病約78.2萬(wàn)，其后依次為胃癌、結直腸癌、肝癌和乳腺癌。肺癌和乳腺癌分別位居男女性發(fā)病的第1位。惡性腫瘤等慢性病死亡率高一方面與國民飲食結構調整、環(huán)境變化等因素有關(guān)；另一方面與民眾對腫瘤認識不足，就診時(shí)已經(jīng)處于晚期有關(guān)。我國腫瘤發(fā)病率居高不下，早期發(fā)現是提高治療率的關(guān)鍵，腫瘤早期篩查需求巨大。國內已有多家醫藥健康上市企業(yè)布局了腫瘤早期篩查領(lǐng)域的產(chǎn)品和服務(wù)，如華大基因、貝瑞基因、迪安診斷、安科生物等。

腫瘤早期篩查與早期診斷的主要區別在于腫瘤早期篩查通常針對無(wú)癥狀的高危人群，而早期診斷主要針對已經(jīng)出現相應臨床癥狀的人群。雖然目前醫學(xué)界對少數腫瘤類(lèi)型已經(jīng)有了較為深入的理解，但整體上對腫瘤發(fā)生發(fā)展的具體過(guò)程認識還比較有限，腫瘤的早期篩查仍然面臨著(zhù)較大的挑戰。

2018年9月19日-23日召開(kāi)的第二十一屆全國臨床腫瘤學(xué)大會(huì )暨2018年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）學(xué)術(shù)年會(huì )上。鹍遠基因、燃石醫學(xué)等公司以及多家科研單位公布了通過(guò)外周血檢測特異的生物標記物進(jìn)行腫瘤早期篩查的數據，對外公布的初期數據都達到了非常高的敏感性和特異性[1]。

目前通過(guò)基因測序檢測循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)是腫瘤早期篩查的主要研究方向之一。ctDNA是一類(lèi)人體血漿中游離的DNA，來(lái)自腫瘤細胞死亡時(shí)產(chǎn)生的DNA碎片，通過(guò)對ctDNA進(jìn)行檢測可以獲取腫瘤病變信息，為診斷和治療提供參考信息。目前我國在該領(lǐng)域的研究進(jìn)展與世界同步，已經(jīng)具備了一定的技術(shù)積累，但是還需要在檢測結果陽(yáng)性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV）方面積累更多的數據[2]，確保能夠達到篩查或診斷應用的標準，才能得到廣泛的應用。

人類(lèi)基因組本身就具有高度的復雜性，即使是健康人群的基因組也會(huì )攜帶許多中性的基因突變。即便確認了某些基因突變和腫瘤的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，也需要對個(gè)體的遺傳背景差異、生活環(huán)境、飲食習慣等影響因素做全面的分析和整合，才能夠做出相對可信的判斷。在利用基因測序技術(shù)進(jìn)行腫瘤早期篩查方面，要判斷測序結果與腫瘤患病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，就需要有統一、科學(xué)、標準的數據庫和規范化的判斷標準，但是目前還不具備這樣的條件。多數企業(yè)或單位的做法是自己構建數據庫，加入臨床上已確認的或者研究較多的一些突變位點(diǎn)，將受檢者的測序數據和數據庫進(jìn)行比對，根據突變發(fā)生的情況，給出一個(gè)患病的百分比概率[3]。

總之，由于腫瘤發(fā)生發(fā)展的機理過(guò)于復雜，目前基因測序用于腫瘤的大面積常規篩查說(shuō)服力有限，測序結果還不能實(shí)現和臨床干預的順利對接，未來(lái)還有許多環(huán)節需要改進(jìn)。