致力于罕見(jiàn)病研究的美國生物技術(shù)公司“現代療法”的掌舵人PaoloMartini曾拜訪(fǎng)過(guò)中東。他在那里遇到了一些治療甲基丙二酸血癥（MMA）患兒的醫生。甲基丙二酸血癥是一種罕見(jiàn)的代謝紊亂癥，患者的血液中會(huì )產(chǎn)生有毒的酸，而該疾病在該地區更普遍，這與當地近親結婚的習俗有關(guān)。

很快，Martini團隊希望能讓這些患兒參與一項具有開(kāi)創(chuàng )性的臨床實(shí)驗，該實(shí)驗主要使用“信使RNA”——將細胞DNA的指令傳遞給蛋白質(zhì)制造器的分子。但是，已經(jīng)籌集了數十億美元資金、希望用這種RNA治療一系列疾病的Moderna，首先必須證明這些藥物長(cháng)期使用是安全的。

在近日發(fā)表在《細胞通訊》上的一項研究中，該公司表示，在給老鼠重復使用了最新一代mRNA藥物后，老鼠沒(méi)有出現明顯的健康問(wèn)題。但這一發(fā)現還遠遠不能證明其安全性，但它是最早發(fā)表的支持mRNA作為MMA等疾病長(cháng)期療法的動(dòng)物研究之一。“這對mRNA領(lǐng)域來(lái)說(shuō)是個(gè)好消息，邁出了重要一步。”未參與該研究的賓夕法尼亞州卡內基·梅隆大學(xué)化學(xué)工程師KathrynWhitehead說(shuō)。

mRNA的強大力量讓科學(xué)家十分興奮。如果你能把新mRNA放入細胞中，理論上你就可以告訴它制造任何蛋白質(zhì)。Whitehead說(shuō)：“我對mRNA十分感興趣，應該不會(huì )再有一種藥物能超過(guò)它。”

但是當你試圖把這些分子偷偷放進(jìn)人體時(shí)，很多東西都會(huì )出錯。人們的免疫系統已經(jīng)進(jìn)化到能夠識別外來(lái)RNA，將其作為入侵病毒并攻擊。通常用于封裝mRNA的脂質(zhì)納米保護顆粒也能引發(fā)免疫反應，并在高劑量下?lián)p害肝臟。如果你想要替換缺失的重要蛋白質(zhì)，身體甚至可能會(huì )將新產(chǎn)生的蛋白質(zhì)視為外來(lái)者。而且，這些反應中的任何一種都可能使mRNA藥物在低于治療所需劑量的情況下產(chǎn)生毒性。

現代療法公司已經(jīng)承諾要走出這些“陷阱”。該公司稱(chēng)，其研究人員已經(jīng)改變了mRNA本身的化學(xué)性質(zhì)，所以它不會(huì )在免疫細胞上釋放受體。并且，該公司研發(fā)的心血管疾病和癌癥mRNA藥物，以及針對流感、寨卡病毒和基孔肯雅病毒的疫苗已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)入人體實(shí)驗階段。無(wú)獨有偶，總部位于德國的生物技術(shù)公司CureVac和BioNTech也開(kāi)始在臨床實(shí)驗中測試幾種基于mRNA疫苗的癌癥疫苗。

但這些藥物的設計方案是一劑或幾劑即可見(jiàn)效。但為了治療一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)缺失或有缺陷的基因疾病，人們需要一種能安全有效地反復使用的mRNA藥物。一些人懷疑這難以實(shí)現。現代療法公司董事長(cháng)StephenHoge也承認，該公司的早期藥物在動(dòng)物實(shí)驗中沒(méi)有達到這一標準，隨著(zhù)時(shí)間的推移，肝臟毒性和免疫反應越來(lái)越嚴重。

但Hoge指出，該公司的新藥物沒(méi)有這些問(wèn)題，而部分原因是對其運載工具（脂質(zhì)納米顆粒）的重新設計。一項關(guān)鍵的創(chuàng )新（即將發(fā)表的另一篇論文）是納米顆粒進(jìn)入人體后能迅速脫落其中一個(gè)關(guān)鍵的脂質(zhì)成分，使其變得更隱秘、毒性更小。

在新研究中，現代療法公司與美國國立衛生研究院的科學(xué)家，測試了新納米顆粒將mRNA編碼蛋白運送到MMA患者體內的效力。這種酶被稱(chēng)為甲基丙甲酰胺-CoA變位酶（MUT），主要在肝臟中被制造，有助于分解食物中的蛋白質(zhì)和脂肪。沒(méi)有它，血液中甲基丙二酸的積累會(huì )導致人體虛弱和發(fā)育減緩，出現腎和肝損害，甚至癲癇和中風(fēng)。被診斷為MMA的兒童必須限制飲食，一些人甚至要接受肝移植。

研究人員給缺乏MUT的小鼠靜脈注射了mRNA。結果顯示，這種治療降低了血液中85%的有毒酸。在每周注射持續5周后，老鼠體內的肝酶水平并沒(méi)有升高，而炎癥的某些標志物也沒(méi)有增加，或者抗體中顯示出免疫反應。

“我們看到這些老鼠不僅存活下來(lái)，而且體重增加，幾乎變成了一只正常老鼠。”Martini說(shuō)，“這些數據我認為，至少在動(dòng)物模型中驗證了，這種mRNA療法是可行的。”

其他研究人員希望看到更多的長(cháng)期安全證據。“這是很好的第一步。”加州索爾克生物研究所遺傳學(xué)家InderVerma說(shuō)，他很想看到長(cháng)期使用且劑量更大時(shí)，老鼠會(huì )有何種反應。而且，同樣研究mRNA的轉化生物公司的遺傳學(xué)家MichaelHeartlein說(shuō)，要想讓監管機構最終為該臨床試驗開(kāi)綠燈，現代療法公司必須得證明其藥物在治療所需量的10倍劑量下仍然安全。

Hoge則表示，他已經(jīng)確信藥物的安全性可以超過(guò)這個(gè)標準。他提到，這些小鼠被跟蹤了幾個(gè)星期，沒(méi)有任何中毒跡象，而Moderna的實(shí)驗也有類(lèi)似的結果，他們打算很快發(fā)表非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的研究結果。Martini注意到，他的中東之行讓醫生在焦急地等待著(zhù)一種新藥的出現。“看到這些醫生眼中對新藥實(shí)驗充滿(mǎn)希冀，很難以置信。”