8月27日，在Nature的子刊《NatureCellBiology》上發(fā)表了一篇與傳統認知完全背離的發(fā)現——原生腫瘤竟然阻止了癌細胞的擴散。

大家看到這個(gè)題目可能會(huì )覺(jué)得有點(diǎn)摸不著(zhù)頭腦，腫瘤怎么會(huì )抑制癌細胞呢？他們兩不是一回事嗎？我想腫瘤自己也在蒙圈：我是誰(shuí)？我在哪？要去哪？

那到底什么是腫瘤和癌呢？

實(shí)際上，腫瘤和癌之間既有聯(lián)系，又有區別。從大眾的視角來(lái)看，都可以叫做腫瘤；但在醫學(xué)角度，其差別主要在病理學(xué)。腫瘤分為良性腫瘤與惡性腫瘤。良性腫瘤是指無(wú)浸潤和轉移能力的腫瘤。惡性腫瘤可以理解為通常意義上的癌癥。打比方說(shuō)，腫瘤就是在友好共處的情況下并存，而癌癥就意味著(zhù)破壞與毀滅。腫瘤絕大部分態(tài)度友好，癌癥細胞就是有些任性，非要把別人的地方占為己有。

腫瘤如何抑制癌細胞呢？

8月27日，在Nature的子刊《NatureCellBiology》（細胞領(lǐng)域的萬(wàn)年老二，第一當然是《Cell》）中，發(fā)表了一篇有趣的文章。科學(xué)家們發(fā)現，小鼠的原生腫瘤竟然阻止了癌細胞的擴散。通過(guò)對小鼠的研究發(fā)現，如果小鼠體內已經(jīng)形成了腫瘤，游離的癌細胞就很難發(fā)展成腫瘤。

總結來(lái)說(shuō)，其關(guān)鍵物質(zhì)就是白細胞介素-1β（IL-1β），IL-1β是與中性粒細胞有關(guān)聯(lián)的促炎細胞因子，IL-1β的高表達介導中性粒細胞大量增殖分化，而正是原發(fā)腫瘤誘發(fā)了IL-1β的高表達從而激活了免疫系統，進(jìn)而抑制自身的擴散。

也就是說(shuō)，原發(fā)腫瘤細胞竟然在機體內上演了一出“無(wú)間道”，把“漂泊”在外的癌細胞“反殺”了。

但這似乎與傳統上認為“炎癥才是誘導機體癌變的罪魁禍首”的觀(guān)點(diǎn)大相徑庭。傳統認為，IL-1β在慢性局部炎癥過(guò)度表達，并通過(guò)與血管生成因子（VEGF）的細胞信號傳導相互作用驅動(dòng)血管生成，促進(jìn)了腫瘤發(fā)生轉移。

這篇文章從小鼠實(shí)驗研究和患者樣本分析兩個(gè)方面解答了上述疑問(wèn)。在小鼠模型中，研究人員首先在小鼠體內構建腫瘤，并在兩周后，通過(guò)靜脈注射癌細胞，模擬腫瘤的擴散過(guò)程。結果發(fā)現，原發(fā)性腫瘤誘發(fā)小鼠肺部中白細胞介素-1β（IL-1β）高水平表達，從而引起了炎癥反應，抑制了肺部癌細胞的生長(cháng)。而當IL-1β被抑制時(shí)，肺部癌細胞的轉移反而增加。同樣在分析乳腺癌患者的樣本時(shí)，研究小組發(fā)現IL-1β水平高的患者轉移性腫瘤的風(fēng)險更低。

“雖然炎癥可以幫助腫瘤細胞逃逸，并在體內的其它部位“安營(yíng)扎寨”。但如果著(zhù)陸時(shí)發(fā)生炎癥，機體的免疫細胞就會(huì )進(jìn)行檢查并進(jìn)行“掃蕩”。因此只有在炎癥被抑制時(shí)，癌細胞才會(huì )長(cháng)出來(lái)。”

什么是白細胞介素呢？

白細胞介素（Interleukin,IL）即是由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞的一類(lèi)細胞因子。目前至少發(fā)現了38種白細胞介素，分別命名為IL-1~IL38。

而白細胞介素-1（IL-1）又名淋巴細胞刺激因子。主要由活化的單核－巨噬細胞產(chǎn)生。其結構有IL-1α和IL-1β兩種存在形式。IL?1α主要表達于細胞表面或細胞內；而IL?1β主要由細胞釋放出來(lái)，通過(guò)作用于其他細胞而發(fā)揮其效應。其中IL?1β是IL?1的主要分泌形式，是炎癥免疫反應調控因子，可降低痛閾、損傷組織，誘發(fā)炎性反應及機體防御反應。

白細胞介素-1有哪些藥物呢？

根據中國新藥研發(fā)監測數據庫（CPM）顯示，目前全球市場(chǎng)上市的白細胞介素-1（IL-1）藥物共有3種類(lèi)型，并且作用機制都是阻斷IL-1。分別為阿那白滯（Anakinra）、卡那單抗（Canakinumab）和Rilonacept（IL-1Trap）。但卡那單抗與其他兩種藥物不同的是，它是直接針對白細胞介素-1β的抗體類(lèi)藥物。與阿那白滯和Rilonacept兩種藥物相比，卡那單抗半衰期非常長(cháng)。其一年的治療費用大約在6萬(wàn)美元。

其中，諾華的卡那單抗和再生元的Rilonacept均進(jìn)入了我國今年8月8日發(fā)布的《境外已上市臨床急需新藥名單》內。該名單內藥物，無(wú)需在我國再開(kāi)展臨床試驗，均可提交或補交境外取得的全部研究資料和不存在人種差異的支持性材料，直接提出上市申請，并按照優(yōu)先審評審批程序，加快審評審批。

直接作用于IL-1β的藥物——Canakinumab（卡那單抗）

卡那單抗是諾華研發(fā)的一款靶向白細胞介素-1β的單抗藥物，它已經(jīng)是藥物界的“老司機”了，過(guò)往的成績(jì)單也可以算是優(yōu)秀，在2009年就被FDA批準用于治療罕見(jiàn)自身免疫疾病Cryopyrin蛋白相關(guān)周期綜合征（CAPS）。FDA又在2016年批準它治療腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期性綜合征（TRAPS）、高免疫球蛋白D綜合征（HIDS）/甲羥戊酸激酶缺乏癥（MKD）和家族性地中海熱（FMF）這三種罕見(jiàn)的自身炎癥性疾病。對于這三種疾病來(lái)說(shuō)，卡那單抗是唯一的獲批藥物。

根據藥物綜合數據庫（PDB）顯示，2017年卡那單抗的全球銷(xiāo)售為4.2億美元，復合增長(cháng)率超過(guò)35%，市場(chǎng)增速不斷提升。

從研發(fā)布局方面可以看出，諾華對該藥物的野心不小。在全部的51項臨床試驗中，超過(guò)40%都已經(jīng)到了臨床III期。并且由于IL-1β是炎癥信號通路的關(guān)鍵分子，心血管疾病和糖尿病又被認為與炎癥有關(guān)，于是諾華開(kāi)展了大量的相關(guān)臨床試驗。其中，代號為CANTOS（NCT01327846）的III期炎癥性心血管病患者的研究竟然納入了超過(guò)1萬(wàn)例患者，這是諾華開(kāi)展的規模最大的心血管臨床試驗，迄今為止已持續了7年。

結語(yǔ)

言歸正題，這項研究的意義在于——可能癌癥本身已經(jīng)提供了用于阻止其擴散的線(xiàn)索。我們不妨對其進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究，未來(lái)也許真能發(fā)明出像天花之于牛痘那樣的，某種防止腫瘤擴散的“腫瘤滅活疫苗”也未可知。