根據中國新藥研發(fā)監測數據庫（CPM,http://cpm.pharmadl.com）顯示，阿斯利康奧拉帕利片的上市申請已審評完畢，預計很快就會(huì )獲批進(jìn)口。奧拉帕利片是全球首個(gè)上市的PARP抑制劑，于2014年12月獲FDA批準上市，用以治療鉑敏感復發(fā)卵巢癌。

不知道大家還記不記得今年年初的“兄弟自制藥救母事件”。徐榮治及其兄長(cháng)因母親罹患卵巢癌，國內無(wú)藥可醫的情況下，毫無(wú)醫藥相關(guān)背景的兄弟倆開(kāi)始著(zhù)手自制靶向藥救母。而他們制作的藥物就是奧拉帕利。

奧拉帕利是全球首個(gè)上市的PARP抑制劑，2014年12月獲FDA批準上市，用以治療鉑敏感復發(fā)卵巢癌。2018年初，CFDA將其納入優(yōu)先審評審批程序，并于今日審評完畢，預計很快就會(huì )獲批進(jìn)口。

一、關(guān)于卵巢癌

卵巢癌是全球女性第7大常見(jiàn)癌癥和第8大癌癥死亡原因。全球范圍內，發(fā)達國家卵巢癌發(fā)病率為9.1/10萬(wàn)，發(fā)展中國家為5.0/10萬(wàn)，5年生存率約為30-40%。根據最新CancerStatistics數據顯示，2017年美國約有21,290名女性新發(fā)診斷卵巢癌，14,180例卵巢癌患者死亡。

在我國，根據國家癌癥中心《2018年全國最新癌癥報告》顯示約有52,100例女性被確診為卵巢癌，約22,500例女性死于卵巢癌。其中，大約23%的卵巢癌發(fā)病與遺傳性基因突變有關(guān)，其中65-85%的遺傳性卵巢癌為BRCA突變所致。正常人群終生罹患卵巢癌的風(fēng)險為1.4%，攜帶BRCA2突變的人罹患卵巢癌風(fēng)險增加至11-17%，而B(niǎo)RCA1突變人群更是高達39%。

由于卵巢癌早期并無(wú)明顯癥狀，且缺乏有效的篩查手段，因此將近75-80%的卵巢癌患者在確診時(shí)，病情已經(jīng)發(fā)展到了晚期。對于新診斷的晚期卵巢癌，治療的主要目的是盡可能延緩疾病的進(jìn)展，保證患者的生活質(zhì)量，以達到完全緩解或治愈的目的。

以鉑類(lèi)藥物為基礎的化療是晚期卵巢癌患者的標準一線(xiàn)治療，但經(jīng)治后絕大多數（大約70%）患者會(huì )出現疾病復發(fā)并需要接受挽救性治療。因此，晚期卵巢癌患者急需一種新的治療方法來(lái)防止或推遲疾病復發(fā)。

二、PARP抑制劑藥物

PARP全稱(chēng)為多聚ADP核糖多聚酶，PARP抑制劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶的癌癥療法。它是第一種成功利用合成致死概念獲得批準在臨床使用的抗癌藥物。合成致死簡(jiǎn)單來(lái)講指的是，當兩種不同的基因或蛋白同時(shí)發(fā)生變化時(shí)會(huì )導致細胞死亡，而這兩種基因或蛋白中如果只有一種異常則不會(huì )導致細胞死亡。

一般認為，腫瘤細胞具有兩種主要DNA損傷修復能力，一種是PARP參與的單鏈DNA修復，另一種是修復雙鏈DNA斷裂的同源重組修復（HRR）。如果同時(shí)削弱腫瘤細胞的兩種DNA損傷修復機制可以誘導腫瘤細胞凋亡。

PARP是一個(gè)具有多功能酶的龐大家族，其中最重要的是PARP1。PARP1通過(guò)堿基切除修復機制在DNA單鏈損傷修復中起至關(guān)重要的作用。如果PARP功能被抑制就會(huì )導致DNA單鏈斷裂的積累，進(jìn)而會(huì )導致DNA雙鏈斷裂。

在正常情況下，當DNA雙鏈斷裂后可以被同源重復修復機制修復。其中關(guān)鍵蛋白為BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出現突變導致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能，就會(huì )引起HRR功能失常。

需要指出的是，雖然PARP抑制劑通常與BRCA1或BRCA2種系基因突變聯(lián)系在一起，但是它對其它腫瘤也可能產(chǎn)生療效。許多腫瘤細胞雖然沒(méi)有BRCA基因突變，但是由于其它原因導致HRR缺陷，這些腫瘤細胞也可能對PARP抑制劑敏感。