阿爾茨海默病(AD)與病毒，細菌，真菌等傳染性因素的相關(guān)性研究非常多，但該領(lǐng)域卻一直被排斥在主流研究領(lǐng)域之外。這其中的原因是多方面的。
早在六十多年前Sjogrend等人就推測微生物與AD的病理過(guò)程相關(guān)。在這之后也有數百項研究發(fā)現AD與各種細菌，病毒，真菌等微生物感染具有相關(guān)性。至于病毒的相關(guān)性研究也非常多。
1997年曼徹斯特大學(xué)的Itzhaki及其同事發(fā)現腦內的HSV-1是AD的一個(gè)相關(guān)性很強的風(fēng)險因素，而且科研人員也在淀粉蛋白斑塊中找到了HSV-1。而且在2014年，L?vheim及其同事發(fā)現AD患者的腦內抗HSV-1抗體的水平更高。之后科研人員又發(fā)現AD患者的腦內含有更多的HHV-6。
除了這些病毒，科研人員也發(fā)現過(guò)Epstein-Barr，巨細胞病毒等其他病毒與AD的相關(guān)性。
但該領(lǐng)域的研究也存在一個(gè)比較大的問(wèn)題，因為相關(guān)性并不等于因果關(guān)系。也就是說(shuō)即使發(fā)現了這些病毒與AD具有相關(guān)性，我們也很難解釋到底是這些病毒/細菌/真菌導致了AD，還是AD使這些病人更容易感染這些病毒。
另一個(gè)問(wèn)題在于很多病毒感染其實(shí)存在很廣泛，比如到70歲的時(shí)候大概90%的人會(huì )感染HSV-1，而且到三歲的時(shí)候幾乎每個(gè)人都會(huì )感染HHV-6。而AD的發(fā)病率以及發(fā)病時(shí)間與之存在較大差異。
除此之外，其實(shí)該領(lǐng)域也缺乏比較深入的研究，比如關(guān)于具體機制的研究比較少。因此盡管該領(lǐng)域的研究非常多，但整個(gè)AD學(xué)界對該領(lǐng)域一直不太重視。
所以前幾天看朋友圈有人轉關(guān)于這篇剛發(fā)表在Neuron上的論文[1]的相關(guān)報道的時(shí)候，我的第一反應是國內外的媒體又開(kāi)始對論文進(jìn)行過(guò)度解讀了。但實(shí)際上這篇文章比我想象的要重要的多。
文章解讀
雖然這篇文章沒(méi)有直接證明AD與傳染性因素的直接因果關(guān)系，但卻比以往的研究更進(jìn)一步。
這篇文章的特別之處在于最初作者并沒(méi)有刻意去尋找腦內的病毒(至少從論文的行文邏輯上看是這樣的)。作者分析了622位死亡時(shí)患有AD的病人，以及322位健康人的大腦。
他們首先分析了健康人與那些在去世前未出現認知功能障礙的preclinicalAD病人的腦內基因活性，分析了類(lèi)似內嗅皮層以及海馬體這樣的容易遭受神經(jīng)元損傷區域的基因表達差異。希望通過(guò)這兩組樣本的對比來(lái)尋找那些可能參與疾病過(guò)程的基因。
之后他們鑒別出了這其中的關(guān)鍵驅動(dòng)基因，而這些基因正是與AD相關(guān)性非常高的基因，比如APP，PICALM,以及ABCA1。但是更為重要的是，他們發(fā)現這些關(guān)鍵基因存在一系列共有的啟動(dòng)子，這些啟動(dòng)子均具有C2H2鋅指蛋白轉錄因子的結合序列。
而這些C2H2-TF與病毒生物學(xué)高度相關(guān)，比如C2H2-TFSP1能夠結合Epstein-Barr病毒蛋白，調控HIV基因的轉錄，促進(jìn)人cytomegalovirus的復制。
但接下來(lái)的問(wèn)題是，病毒是否能夠驅動(dòng)AD相關(guān)調節網(wǎng)絡(luò )？而且到底是一種特定病毒，幾種病毒，還是所有病毒都能夠導致這種效應？也就是說(shuō)是不是只要是病毒感染都能夠引發(fā)這種反應？
為了弄清楚這一問(wèn)題，科研人員開(kāi)始尋找AD與病毒RNA和DNA的相關(guān)性。而他們發(fā)現HHV-6A以及HHV-7更傾向于出現在前額葉皮層以及顳上回。但需要注意的是這一相關(guān)性并不是在所有的樣本分析中都存在，比如來(lái)自MemoryandAgingProjectatRush的AD樣本以及對照組樣本中就沒(méi)有發(fā)現病毒載量的差異。
但是這些病毒在腦中能夠產(chǎn)生什么作用呢？接下來(lái)研究人員通過(guò)病毒數量性狀基因座分析來(lái)研究宿主基因與病毒豐度的相關(guān)性。他們發(fā)現了HHV-6A與多種基因的相關(guān)性，而這其中的很多基因與免疫系統功能相關(guān)。接下來(lái)他們比對了前額葉皮質(zhì)，顳上回，海馬旁回，以及額下回四個(gè)區域的病毒豐度與宿主基因的相關(guān)性，他們發(fā)現HSV-1,HSV-2,以及HHV-6A這三種病毒均能夠調控這幾個(gè)區域的宿主基因。
而在這些被調控的基因中，最常見(jiàn)的基因包括編碼BACE1，Fynkinase以及PPAR-γ的基因，這些基因都已被發(fā)現與AD的病理過(guò)程高度相關(guān)。而對于HHV-6A，其調控的基因還包括其他一些與淀粉蛋白相關(guān)的基因，比如presenilin1,clusterin,Bin1,以及PICALM。
HHV-6A能夠調控AD相關(guān)基因
最后研究人員通過(guò)轉錄組測序發(fā)現，病毒與神經(jīng)元缺失相關(guān)，而且這一相關(guān)性與編碼具有神經(jīng)保護作用的miR-155的基因抑制有關(guān)。而且敲除miR-155基因的APP/PS1小鼠形成的淀粉蛋白斑塊更大，這也提示病毒可能會(huì )直接影響淀粉蛋白斑塊的形成。
意義
其實(shí)可以很明顯的看到，這項研究仍然沒(méi)有回答病毒是否是導致AD的元兇，因此一些媒體報道中關(guān)于該項研究找到了AD的元兇的說(shuō)法是不準確的。
但無(wú)論病毒/細菌/真菌是否是導致AD的元兇，通過(guò)該研究也可以很明顯的看出，感染性因素與AD的病理過(guò)程高度相關(guān)。到底這些因素是否直接導致AD，還是加速AD病理過(guò)程的一個(gè)因素還需要等待后續的研究。
而且很明顯這些傳染性因素并不會(huì )參與所有AD患者的病理過(guò)程。可以拿我比較熟悉的癌癥來(lái)舉例。癌癥的風(fēng)險因素非常多，比如抽煙、飲酒、HPV等病毒感染、輻射、接觸某些化學(xué)物質(zhì)，以及攜帶諸如BRAC等基因突變，都有可能增加正常細胞
癌變的風(fēng)險，導致腫瘤的形成。
而AD也同樣可能會(huì )存在多種風(fēng)險因素，比如家族
遺傳(FAD)，比如以上研究中的感染性因素，都有可能影響AD的病理過(guò)程，甚至直接導致AD的形成。
而且我也不覺(jué)得這項研究能夠否定淀粉蛋白假說(shuō)，甚至可以說(shuō)該項研究中關(guān)于miR-155的研究也一定程度上肯定了淀粉蛋白假說(shuō)。其實(shí)在很早之前科研人員就懷疑beta淀粉蛋白具有抗微生物作用。這一系列的調控過(guò)程是否是為了提高淀粉蛋白水平來(lái)對
抗病毒感染，現在也不太清楚。關(guān)于淀粉蛋白假說(shuō)以及其他理論可參見(jiàn)之前的兩篇文章：阿爾茨海默病的謎團，阿爾茨海默病的新藥研發(fā)困局。
但毫無(wú)疑問(wèn)，在無(wú)數的AD藥物臨床試驗接連失敗之后，該項研究確實(shí)能夠為AD的早期干預提供新的思路。
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