我國是世界上老年人口最多的國家，60歲以上老年人口接近2億人。保守估計，我國AD患者數超過(guò)600萬(wàn)，已居世界各國之首。截至2016年，美國65歲以上人群AD患病人數為520萬(wàn)，預期在2050年將達到1380萬(wàn)人；而當前全球癡呆患者總計達4680萬(wàn)人。隨著(zhù)醫學(xué)科學(xué)的發(fā)展，嚴重影響人類(lèi)健康、死亡率居于前列的重大疾病，如癌癥、卒中、心血管疾病等死亡率均呈逐年下降趨勢，而AD死亡率則大幅度上升。此外，AD病程長(cháng)、致殘率高，為家庭和社會(huì )帶來(lái)嚴重的精神負擔和經(jīng)濟負擔，將成為21世紀威脅人類(lèi)健康和經(jīng)濟安全的最嚴重疾病之一。據研究統計，2015年全球用于癡呆的醫療費用高達8180億美元，占同期全球國民生產(chǎn)總值的1.09%。因此，AD不僅損害老年人的生活質(zhì)量和健康、威脅其生命安全，同時(shí)隨著(zhù)老齡人口的持續快速增長(cháng)，AD的患病率、發(fā)病率和死亡率均快速增長(cháng)，其高額的醫療及護理費用為家庭和社會(huì )帶來(lái)沉重的負擔，也將阻礙社會(huì )經(jīng)濟的可持續發(fā)展，這將成為包括中國在內的老齡化社會(huì )無(wú)法回避的重大健康問(wèn)題。

　　1、當前AD研究的局限性

　　腦內β-淀粉樣蛋白（amyloid-βprotein，Aβ）異常聚集形成老年斑、tau蛋白異常磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結和神經(jīng)突觸、神經(jīng)元嚴重減少是AD特征性病理變化。在大量的基礎研究和臨床研究結果支持下，Aβ級聯(lián)假說(shuō)成為目前闡述AD病理?yè)p害機制的主流學(xué)說(shuō)。在該假說(shuō)的指導下，國內外投入巨大的人力和物力開(kāi)展了大量針對Aβ代謝的干預治療研究。遺憾的是，截至目前為止，幾乎所有針對Aβ代謝的臨床治療研究均未能取得成功，如針對Aβ代謝的免疫治療（疫苗和抗體，如AN1792、bapineuzumab和Solanezumab）、β-分泌酶抑制劑（如CTS-21166、LY2811376、ACI-91）和γ-分泌酶抑制劑（如avagacestat、JNJ-40418677、Semagacestat）等。這些治療雖然能顯著(zhù)清除腦內淀粉樣斑塊，卻不能阻止或逆轉病情進(jìn)展。人們普遍認為癡呆期減少腦內Aβ治療無(wú)效的主要原因為治療過(guò)晚、疾病已經(jīng)處于不可逆期。然而，新近的Roche公司人源化單克隆抗體新藥——Gantenerumab針對AD癡呆前期的臨床研究的失敗，為早期減少Aβ沉積的預防性治療熱情潑了一盆冷水。這些研究失敗的教訓促使我們反思當前AD的研究及治療策略。加快建立更符合AD病理生理過(guò)程的創(chuàng )新學(xué)說(shuō)，并在創(chuàng )新學(xué)說(shuō)的指導下發(fā)現能夠早期診斷、有效預防和治療AD的新靶標，是中國也是國際上一項急迫的重大課題。

　　2、硫胺素代謝異常與AD

　　近年來(lái)，在國家重點(diǎn)基礎研究發(fā)展計劃（973計劃）基金、國家重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項基金及國家自然科學(xué)基金重大研究計劃等資助下，通過(guò)基礎研究結合臨床研究，我們開(kāi)創(chuàng )性提出了“AD是硫胺素代謝異常導致腦能量（糖）代謝障礙，進(jìn)而誘發(fā)多級聯(lián)病理生理反應參與的復雜疾病”新假說(shuō)。

　　我們的基礎研究結合臨床研究結果顯示，AD腦葡萄糖代謝下降是以二磷酸硫胺素水平下降為主要特征的硫胺素代謝異常導致的，獨立于A(yíng)β沉積。硫胺素代謝異常還誘發(fā)氧化應激（oxidativestress）、β-分泌酶（β-secretase，BACE）和糖原合成酶激酶-3（glycogensynthasekinase-3，GSK-3）活性增高、胰島素抵抗（insulinresistance，IR）、Aβ沉積、tau蛋白過(guò)度磷酸化、炎癥及線(xiàn)粒體功能異常等AD相關(guān)的多級聯(lián)病理生理反應。并且我們首次報道硫胺素代謝功能狀態(tài)是AD良好的診斷標志物[敏感度為80.2%，特異度為87.2%，ROC曲線(xiàn)下面積（AUC）為0.91]，其能區別于帕金森病、血管性癡呆和額顳葉癡呆。相關(guān)研究成果在2013年7月美國波士頓召開(kāi)的AD國際大會(huì )（AAIC2013）口頭報告后引起廣泛贊譽(yù)，被有關(guān)國際專(zhuān)業(yè)媒體作為會(huì )議封面消息報道。此外，我們合成了新型PET示蹤劑——18F-氟代硫胺素并申報了國家和國際發(fā)明專(zhuān)利，為進(jìn)一步在體研究腦內硫胺素代謝與AD的關(guān)系奠定了基礎。

　　此外，經(jīng)匹茲堡化合物B-正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PiB-PET）增加診斷確定性的5例AD患者開(kāi)放性、非對照臨床隨訪(fǎng)研究表明，具有同時(shí)糾正硫胺素代謝異常和抑制GSK-3活性等多靶點(diǎn)作用的硫胺素衍生物——苯磷硫胺長(cháng)期口服治療顯著(zhù)改善輕中度AD患者的認知功能。治療18個(gè)月后的PiB-PET隨訪(fǎng)研究表明，盡管患者認知功能顯著(zhù)改善，但腦內Aβ沉積依然顯著(zhù)增加。我們初步臨床觀(guān)察表明，癡呆期腦功能損害是可逆的、獨立于A(yíng)β沉積。苯磷硫胺已于2016年1月在美國開(kāi)始Ⅱa期臨床研究，國內Ⅱ期臨床研究也即將展開(kāi)。

　　3、AD發(fā)病機制的源頭——膜衰老及其誘發(fā)的腦能量代謝異常

　　由于A(yíng)D是一組與增齡相關(guān)的神經(jīng)系統變性疾病，因此衰老是AD最重要的危險因素。DNA損傷、基因的不穩定性、無(wú)用產(chǎn)物堆積及氧化因素等均可導致或加重衰老進(jìn)程。衰老是一個(gè)不可逆轉的過(guò)程，伴隨著(zhù)組織和細胞進(jìn)行性改變。與衰老相關(guān)的生物膜生理特性的改變包括：膜電位的改變、酶及受體活性的改變、膜脂結構的紊亂以及最重要的特性——膜流動(dòng)性的改變。通過(guò)對眾多遺傳學(xué)和非遺傳學(xué)危險因子研究，我們發(fā)現膜衰老可能是AD患者的共同特征，以膜流動(dòng)性下降為顯著(zhù)特征的膜衰老導致腦神經(jīng)細胞內外物質(zhì)交換障礙和多級聯(lián)病理生理反應。由于記憶相關(guān)腦區對基于葡萄糖分解的能量代謝有特殊高的需求，AD患者首先出現學(xué)習記憶障礙表型也就不足為奇。

　　因此，我們認為包括APP/PS1/PS2突變在內的遺傳學(xué)變異和眾多非遺傳學(xué)環(huán)境因素誘發(fā)膜衰老，進(jìn)而損害腦能量代謝導致多級聯(lián)病理生理反應是AD病理?yè)p害機制的源頭和關(guān)鍵。細胞代謝過(guò)程中廢棄蛋白清除機制（如自噬等）是主動(dòng)耗能的，能量代謝不足抑制相關(guān)清除機制，從而導致Aβ等沉積。基于此，我們進(jìn)一步完善先前的“腦能量（糖）代謝障礙”假說(shuō)，形成“膜衰老和能量（糖）代謝障礙”假說(shuō)。

　　4、未來(lái)展望

　　綜上所述，新的假說(shuō)還需進(jìn)一步證實(shí)，但其給出了AD病因學(xué)、預防及治療研究新的設想和思路。目前的病因學(xué)假說(shuō)包括Aβ級聯(lián)假說(shuō)、tau假說(shuō)和炎癥假說(shuō)等，均未能對延緩或阻止疾病進(jìn)展研究帶來(lái)切實(shí)希望。我們提出的“膜衰老和能量（糖）代謝障礙”假說(shuō)，若經(jīng)證實(shí)，可能成為解釋AD病因的有效突破口。治療方面講，膜衰老所致的膜流動(dòng)性降低，特別是腦內神經(jīng)元的膜流動(dòng)性降低，可由多種因素所致，包括Aβ沉積、氧化應激及膜磷脂成分改變等，若干預或阻斷這些影響因素，能夠改善細胞膜流動(dòng)性，可從根本上延緩或者阻斷AD的病理過(guò)程，該假說(shuō)有望成為AD治療的關(guān)鍵點(diǎn)。

　　目前國內外尚缺乏有效預防和延緩/阻止AD疾病進(jìn)展的治療方法，也缺乏簡(jiǎn)便和價(jià)廉的診斷學(xué)試驗方法。我們以獨特的視角介入AD的轉化醫學(xué)研究，形成從AD早期診斷標志物研究到預防、治療干預全鏈條式的創(chuàng )新產(chǎn)業(yè)化研究，具有極其良好的產(chǎn)業(yè)化前景。