大概五六年前PD-1/L1抑制劑的出現引發(fā)了腫瘤治療領(lǐng)域的一陣狂熱，該類(lèi)藥物能夠通過(guò)解除腫瘤對人免疫系統的抑制，利用免疫系統來(lái)對抗癌癥。
對于一小部分病人來(lái)說(shuō)，包括PD-1/L1抑制劑在內的檢查點(diǎn)抑制劑的療效極其出色。大概很多腫瘤醫生會(huì )很難忘記第一次使用PD-1抑制劑成功治療生命垂危的患者時(shí)的情形。
“我還清楚地記得那名患者的樣貌，還記得首位對PD-1抑制劑響應的患者的名字，那還是六年多以前，”KimBlackwell說(shuō)到。Blackwell曾經(jīng)是杜克大學(xué)醫學(xué)中心的乳腺癌醫生，現在在禮來(lái)從事藥物早期開(kāi)發(fā)和腫瘤免疫相關(guān)研究。
目前已經(jīng)有6款檢查點(diǎn)抑制劑獲批上市，用于
黑色素瘤以及其他多種類(lèi)型
癌癥的治療。對于一些患者和醫生來(lái)說(shuō)，該類(lèi)藥物的療效確實(shí)非常好，可以使很多患者的腫瘤完全消失。
但盡管如此目前檢查點(diǎn)抑制劑仍然只對一小部分病人有效。然而在很早之前很多腫瘤領(lǐng)域的研究人員就意識到PD-1抑制劑會(huì )成為腫瘤免疫療法的基石，因此
制藥公司也開(kāi)始尋找能夠與該類(lèi)藥物聯(lián)用的組合療法來(lái)提高檢查點(diǎn)抑制劑的療效和響應率。
而在此之后該領(lǐng)域也陷入了瘋狂的狀態(tài)。制藥公司進(jìn)軍腫瘤免疫組合療法的動(dòng)機也很容易理解，因為Keytruda以及Opdivo的適應癥非常廣，組合療法的市場(chǎng)空間也非常大。
與此同時(shí)，生物技術(shù)公司即使只有非常初步的數據證實(shí)他們的免疫療法能夠提高檢查點(diǎn)抑制劑的療效，也能夠使他們的股價(jià)飆升。一些規模很小的，從事腫瘤免疫藥物研發(fā)的公司即使在沒(méi)有獲得充足數據也有可能以令人咋舌的價(jià)格被其他制藥公司收購。
腫瘤免疫領(lǐng)域的熱潮使這個(gè)領(lǐng)域的藥物研發(fā)管線(xiàn)變得異常擁擠，使臨床試驗的數量驟增，同時(shí)也使該領(lǐng)域的藥物研發(fā)變得無(wú)比復雜。
美國國家癌癥中心的數據顯示，截至去年九月已經(jīng)有超過(guò)250款腫瘤免疫相關(guān)藥物進(jìn)入臨床研究。同時(shí)也已經(jīng)有超過(guò)1100項的PD-1/L1組合療法臨床試驗，而在這之中，腫瘤免疫療法藥物，靶向藥物以及
化療藥物的組合方案占了很大一部分。
從2014年開(kāi)始，聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑的組合療法臨床試驗數量驟增
然而腫瘤免疫組合療法的探索之路并不平坦，事實(shí)上該領(lǐng)域也已經(jīng)出現了一些失敗的案例。這其中影響最大的正是Keytruda與Incyte的一款實(shí)驗性藥物的組合療法的失敗。
IDO受挫
過(guò)去幾年間，諸如BMS等大型制藥公司已經(jīng)花費了數十億美元來(lái)尋找那些有可能提高檢查點(diǎn)抑制劑療效的藥物。而這些藥物大致可以分為三類(lèi)：能夠進(jìn)一步解除免疫抑制的藥物；能夠活化免疫系統的藥物；能夠調節腫瘤附近的微環(huán)境，使其更有利于T細胞發(fā)動(dòng)攻擊的藥物。
在這一系列的腫瘤免疫療法的靶點(diǎn)中，很少有像IDO這樣熱門(mén)的靶點(diǎn)。之前就有研究顯示IDO抑制劑單藥無(wú)效，并不能抑制腫瘤生長(cháng)（見(jiàn)：IDO抑制劑背后的故事（上），IDO抑制劑背后的故事（下））
但是隨著(zhù)檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)熱潮的出現，很多人認為同時(shí)使用另一款能夠解除免疫抑制的藥物提升檢查點(diǎn)抑制劑的療效。因此科研人員也將希望寄托在了IDO抑制劑之上。
2014年到2015年間，大型制藥公司花費了超過(guò)10億美元來(lái)收購IDO抑制劑的相關(guān)權益。而之后幾年進(jìn)行IDO研發(fā)的制藥公司數量也在快速增長(cháng)。到今年初已經(jīng)有超過(guò)10個(gè)臨床研究來(lái)評價(jià)Keytruda或者Opdivo與IDO抑制劑的聯(lián)用方案的療效。而這其中有9個(gè)與Incyte的epacadostat相關(guān)。
而這些研究很大程度上是基于epacadostat與Keytruda的一項入組人數少于60人的I/II期臨床研究的數據。
而有一些制藥公司卻在這個(gè)過(guò)程中對IDO抑制劑的機制產(chǎn)生了懷疑，因而也選擇退出該領(lǐng)域。首先是Genentech將從Newlink獲得的一款藥物的權益退還給Newlink，而輝瑞也停止了與iTeos的合作。
而在今年四月，默沙東以及Incyte宣布epacadostat與keytruda聯(lián)用的一項治療黑色素瘤的三期臨床研究失敗。也正是由于該研究中涉及的黑色素瘤是對腫瘤免疫療法響應程度最高的一種癌癥，這一臨床試驗的失敗也使整個(gè)領(lǐng)域對IDO抑制劑的信心受挫。很多大型制藥公司很快停止了相關(guān)藥物的研發(fā)項目。
盡管epacadostat并不是腫瘤免疫療法領(lǐng)域第一個(gè)失敗的藥物，但是確實(shí)令腫瘤免疫組合療法首次遭受重大挫折。
雖然今年四月Keytruda聯(lián)用化療藥物組合方案的三期臨床已經(jīng)證明該組合方案的明顯的優(yōu)越性，但檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用其他免疫療法藥物的組合方案現在還沒(méi)有看到成功的跡象。
IDO抑制劑的受挫對于那些想快速推進(jìn)組合療法研究的人來(lái)說(shuō)也有很重要的借鑒意義。因為聯(lián)用包括溶瘤病毒，細胞因子相關(guān)藥物，以及STING激動(dòng)劑一類(lèi)的激活固有免疫系統的藥物在內的其他一些組合療法領(lǐng)域也同樣存在融資的熱潮與泡沫，很多人擔心這些領(lǐng)域也會(huì )遭遇臨床試驗的挫敗。
在前幾天的ASCO會(huì )議上，NektarTherapeutics/BMS公開(kāi)了NKTR-214與Opdivo組合療法的I/II期臨床試驗數據，相比之前所公開(kāi)的數據，黑色素瘤的應答率從64%降低到了33%，RCC的響應率從71%降到了20%。雖然仍然是早期臨床實(shí)驗數據，入組的病人數量很少，但該結果依然使NKTR-214/Opdivo組合療法甚至是細胞因子組合療法的未來(lái)蒙上了一層陰影。
當然也有很多人事后諸葛，說(shuō)IDO抑制劑的一些臨床試驗失敗其實(shí)是可以避免的。但想要避免這些失敗，還需要盡可能的翻越三座大山。
三座大山
目前腫瘤免疫療法領(lǐng)域主要存在三大問(wèn)題：首先是如何在進(jìn)入臨床試驗之前對藥物藥效進(jìn)行評價(jià)；其次是尋找合適的生物標志物；最后是如何更加合理地設計臨床試驗。
動(dòng)物模型
腫瘤免疫療法藥物的臨床前研究之所以很難進(jìn)行，很大程度上是由于這類(lèi)療法本身的性質(zhì)決定的。與化療藥或者靶向藥不同的是這些藥物能夠作用于免疫系統，而非腫瘤本身。
而問(wèn)題在于現在的腫瘤免疫療法的動(dòng)物模型對于藥物療效的預測價(jià)值還是個(gè)未知數。很多情況下在進(jìn)行臨床研究之前研究人員并不清楚如何有效地評價(jià)一款藥物是否能夠起效。
小鼠的癌癥很容易治療，因為似乎所有的藥物都能在小鼠模型種起效，想要治療小鼠的癌癥并不困難。問(wèn)題是即使小鼠的腫瘤縮小了也并不意味著(zhù)藥物就真的有效。
盡管最近幾年動(dòng)物模型的質(zhì)量在提高，但動(dòng)物模型對于腫瘤免疫療法藥物的預測價(jià)值依然沒(méi)有其他療法動(dòng)物模型的預測價(jià)值高。
大家基本上是根據概念性的理論以及假說(shuō)將藥物推進(jìn)到臨床。而這些假說(shuō)也只有等到臨床試驗才能夠驗證。很容易想象，按照這種方式來(lái)研發(fā)藥物，藥物的失敗率不會(huì )低。
免疫系統非常復雜，這點(diǎn)大家早就非常清楚，但是目前臨床研究的進(jìn)展已經(jīng)明顯超越了我們對于腫瘤免疫的理解。
生物標志物
除了動(dòng)物模型的相關(guān)研究，很多研究人員也很希望能夠通過(guò)優(yōu)化臨床試驗設計來(lái)快速了解某一組合是否能夠產(chǎn)生療效，而這很大程度上依賴(lài)于快速高效地鑒別能夠對腫瘤免疫療法產(chǎn)生響應的群體。
我們已經(jīng)對靶向藥物的開(kāi)發(fā)過(guò)程很熟悉了，靶向藥物在使用之前需要通過(guò)基因篩查來(lái)選擇合適的病人群體。而在腫瘤免疫療法領(lǐng)域，科研人員也正在尋找類(lèi)似的腫瘤免疫的生物標志物。
Berman曾在BMS工作，他也參與了第一款檢查點(diǎn)抑制劑Yervoy的開(kāi)發(fā)過(guò)程，實(shí)際上他曾經(jīng)花了很長(cháng)時(shí)間尋找CTLA-4相關(guān)標志物，但是他從沒(méi)有找到任何有效的標志物。
而對于PD-1抑制劑來(lái)說(shuō)，默沙東，BMS以及其他制藥公司已經(jīng)在生物標志物方面取得了一些成功。現在能夠通過(guò)檢測PD-L1的表達程度來(lái)預測該類(lèi)藥物的響應，但是PD-L1這一生物標志物的表現也只能算是差強人意。一些腫瘤不表達PD-L1的患者也能夠從該類(lèi)藥物獲益，而PD-L1高表達的患者也不一定能夠對藥物產(chǎn)生響應。
隨著(zhù)檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用方案的增多，臨床試驗的設計人員也必須注意如何對生物標志物進(jìn)行選擇。因為在很多情況下，一些臨床實(shí)驗中其實(shí)是可以使用生物標志物對患者進(jìn)行篩查，但是卻很少有制藥公司選擇這樣做。
拿IDO抑制劑來(lái)舉例，在早期的臨床試驗中沒(méi)有一項試驗對患者IDO1的表達情況進(jìn)行檢測，比如檢測患者腫瘤是否表達IDO1，或者檢測其表達程度是否足夠高。
在CTLA-4抑制劑開(kāi)發(fā)的早期，科研人員對于藥物療效的評價(jià)方法現在看來(lái)會(huì )存在很多問(wèn)題，比如當時(shí)科研人員對血液中的T細胞活化程度進(jìn)行評估，但是問(wèn)題在于腫瘤患者體內的大部分免疫細胞是不具備抗腫瘤作用的，因此評價(jià)血液中T細胞的活化程度對于抗腫瘤作用的預測價(jià)值也比較有限。
但是現在科研人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)了更好的工具來(lái)追蹤特定種類(lèi)免疫細胞在體內的蹤跡，分析藥物對抗腫瘤相關(guān)免疫細胞的影響。而對于IDO抑制劑來(lái)說(shuō)，當時(shí)也很少有人去研究IDO1抑制劑是否能夠促進(jìn)T細胞向腫瘤浸潤。
臨床試驗設計
Epacadostat/Keytruda臨床試驗的失敗對腫瘤免疫療法領(lǐng)域還有一個(gè)非常重要的影響，因為這一臨床試驗的失敗也使人們重新開(kāi)始思考組合療法對于藥物本身質(zhì)量的要求。
與Keytruda或者Opdivo聯(lián)用的藥物到底需不需要證明其單藥的有效性？我想這是長(cháng)久以來(lái)縈繞在腫瘤免疫領(lǐng)域從業(yè)人員心頭的一個(gè)問(wèn)題。
Epacadostat單藥不足以抑制腫瘤的生長(cháng)，這在很早之前我們就已經(jīng)很清楚。而很多人認為盡管單藥無(wú)效，但epacadostat能夠與檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用。
這個(gè)問(wèn)題大概就跟淀粉蛋白假說(shuō)一樣，每個(gè)人的觀(guān)點(diǎn)都不一樣。一些專(zhuān)家認為缺乏單藥有效性需要引起足夠的警惕，如果一款藥物單藥不能夠產(chǎn)生明顯效果，那么通過(guò)檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)產(chǎn)生協(xié)同作用也是很困難的。只有在藥物能夠產(chǎn)生明顯療效的情況下才能夠通過(guò)組合療法來(lái)產(chǎn)生藥效的疊加或者協(xié)同作用。
但這種情況也不是絕對的，而且單藥的有效性也可以從很多個(gè)層面來(lái)考慮，比如藥物如果不能使腫瘤縮小，那么可以考慮是否能夠使患者病情穩定。
每一次醫學(xué)的進(jìn)步都會(huì )為后來(lái)的藥物研究帶來(lái)更大的壓力。比如Keytruda最近的數據表明keytruda聯(lián)合化療能夠顯著(zhù)降低病人的死亡率，這其實(shí)也提高了其他藥物進(jìn)入這一領(lǐng)域的壁壘。
如果說(shuō)IDO抑制劑的研發(fā)能夠給我們帶來(lái)什么教訓的話(huà)，大概就是讓大家意識到高質(zhì)量的II期臨床研究的重要性。在進(jìn)行III期臨床之前，經(jīng)過(guò)合理設計的，隨機臨床試驗是很有必要的。
但盡管如此，很多藥企的高管們也不愿意采取這樣的策略。腫瘤免疫領(lǐng)域的藥物研發(fā)現在已經(jīng)非常狂熱，而這些藥企的高管以及臨床試驗的相關(guān)人員也承受著(zhù)巨大的壓力。因此很多制藥公司選擇尋找可能成功的方向，并在這個(gè)項目上投入巨額的資金，他們并不愿意去花費很長(cháng)時(shí)間去做前期的準備工作。
這很大程度上也是一種無(wú)奈之舉。新藥研發(fā)的高風(fēng)險也就意味著(zhù)失敗在所難免。但Keytruda從臨床試驗到上市只用了不到四年的時(shí)間，而這類(lèi)檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)與倫比的療效也并不要求我們對藥物進(jìn)行非常詳盡的早期臨床研究之后再將其推進(jìn)至三期臨床。但問(wèn)題在于這種模式是否適用于其他藥物的研發(fā)過(guò)程呢？
毫無(wú)疑問(wèn)現在仍然處于腫瘤免疫療法的初期，還有無(wú)數的未知等待我們去探索。
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