一年一度的中青年呼吸學(xué)者論壇是國內(nèi)呼吸病學(xué)界中青年學(xué)者高學(xué)術(shù)水平和規(guī)格的學(xué)術(shù)會(huì)議，也是展示呼吸病學(xué)最新研究成果、推動(dòng)學(xué)科全面發(fā)展的重要平臺(tái)之一。經(jīng)過15年的時(shí)間，已成為有重要影響力、中青年呼吸同道廣泛參與的業(yè)界盛會(huì)。本屆論壇上，來自美國、荷蘭、希臘的呼吸專家?guī)?a name='InnerLinkKeyWord' href='//www.qwdk666.com/xcpd/' target='_blank'>哮喘、肺炎、肺纖維化等領(lǐng)域的國際最新資訊。

磷酸酯酶：肺部疾病研究的新視角

美國布朗大學(xué)朱舟教授指出，磷酸酯酶多達(dá)200余種，主要分為PTP、PPP、PPM、HAO、LP和MUOT。其中的一種磷酸酯酶是SHP-1，它由hcp基因編碼，對(duì)一系列的生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子的信號(hào)通路起負(fù)性調(diào)節(jié)的作用。它的的主要作用機(jī)制為活化的SHP-1會(huì)結(jié)合到它的靶向蛋白上，使磷酸化的酪氨酸去磷酸化。

朱教授表示，SHP-1和很多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。許多研究提示，SHP-1在某些腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)減少可能與腫瘤抑制機(jī)制有關(guān)，在多發(fā)性硬化患者的PBMC中SHP-1的表達(dá)同樣減少，以及SHP-1還能調(diào)節(jié)支氣管黏蛋白的產(chǎn)生，另外SHP-1還能調(diào)節(jié)上皮和非上皮（如成纖維細(xì)胞）細(xì)胞的過敏性炎癥反應(yīng)的發(fā)生等。

而在小鼠體內(nèi)，該基因的缺失會(huì)導(dǎo)致包括肺炎在內(nèi)的一系列全身性疾病。朱教授指出，在SHP-1缺失的mev小鼠中，肺炎會(huì)自發(fā)發(fā)生并不斷進(jìn)展，表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及嗜酸細(xì)胞中的Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13，嗜酸細(xì)胞活化趨化因子以及單核細(xì)胞因子-1顯著增加。以及由于黏液素基因的表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致的粘液增生，由于TGF-β的上調(diào)導(dǎo)致的上皮纖維化和實(shí)質(zhì)纖維化，氣道阻力和高反應(yīng)性增加，并表現(xiàn)為依賴于IL-13和STAT6。在mev+/-小鼠中，博來霉素會(huì)誘導(dǎo)肺部炎癥以及肺部纖維化。在WST-1增殖試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)SHP-1能抑制成纖維細(xì)胞的增殖。在Scratch試驗(yàn)中，全敲小鼠相比野生型小鼠傷口愈合更快。而WB試驗(yàn)結(jié)果說明，在敲除小鼠中，p-STAT3、p-AKT、E-cadherin的表達(dá)均增多，提示了纖維化的加重。

氣道上皮在哮喘發(fā)生發(fā)展中的重要作用

氣道上皮構(gòu)成包括基質(zhì)細(xì)胞、纖毛上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞等，在生理?xiàng)l件下形成呼吸系統(tǒng)第一道防線，抵御各種外來微生物，過敏原，污染顆粒等入侵。荷蘭萊頓大學(xué)PieterHiemstra教授指出，氣道上皮損傷和功能失調(diào)是哮喘發(fā)生的一個(gè)重要特征，伴隨適應(yīng)性免疫功能失調(diào)。

Pieter教授的前期研究顯示鼻病毒感染能夠增加兒童哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且和哮喘加重正相關(guān)，其中鼻病毒感染導(dǎo)致氣道上皮損傷是關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制。有趣的是，傳統(tǒng)農(nóng)場(chǎng)環(huán)境中成長(zhǎng)的兒童哮喘發(fā)生減少。Pieter教授猜測(cè)這可能和農(nóng)場(chǎng)環(huán)境中接觸生牛奶，粉塵暴露等因素有關(guān)。

基于這樣的猜測(cè)，Pieter教授團(tuán)隊(duì)用了小鼠鼻病毒感染模型結(jié)合氣道上皮細(xì)胞功能修復(fù)等實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了探索和驗(yàn)證，最終證實(shí)農(nóng)場(chǎng)環(huán)境中的粉塵能夠降低病毒復(fù)制速度并減輕鼻病毒感染氣道上皮效率，從而增強(qiáng)氣道上皮屏障功能，并能促進(jìn)吸煙等原因所致氣道上皮損傷之后的修復(fù)環(huán)節(jié)。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TLR2和MyD88通路是關(guān)鍵機(jī)制，相關(guān)小分子藥物可以有效增強(qiáng)上皮屏障功能。此外，農(nóng)場(chǎng)環(huán)境下的粉塵還能通過選擇性增加抗病毒基因表達(dá)來發(fā)揮作用。相關(guān)研究于2018年發(fā)表在《JAllegyClinImmunol》上。

呼出氣生物標(biāo)記物實(shí)現(xiàn)哮喘的精準(zhǔn)分型

哮喘是一種復(fù)雜的疾病，根據(jù)粒細(xì)胞的類型及有無分為嗜酸性粒細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型、混合細(xì)胞型和無顆粒細(xì)胞型哮喘。希臘國立卡波蒂斯坦大學(xué)PolyxeniNtontsi博士介紹，哮喘的生物學(xué)標(biāo)記包括：呼出氣一氧化氮（FeNO）、呼出氣溫度（EBT）、呼出氣冷凝物（代謝物、LTR、PG、pH）以及誘導(dǎo)痰中的白介素、蛋白質(zhì)和細(xì)胞分型。相關(guān)研究報(bào)道炎癥導(dǎo)致血流加快、血管通透性提高，進(jìn)一步導(dǎo)致EBT升高，而在一些未控制的哮喘患者呼出氣溫度升高，但是關(guān)于重癥穩(wěn)定型哮喘并未有相關(guān)研究。EBT是一個(gè)很容易檢測(cè)的指標(biāo)，研究將EBT檢測(cè)應(yīng)用于重癥哮喘的監(jiān)測(cè)是一個(gè)很好的方向。

基于這些假設(shè)，Polyxeni博士研究了EBT與哮喘嚴(yán)重程度和肺部炎癥指標(biāo)的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，EBT可以預(yù)測(cè)哮喘的嚴(yán)重性，哮喘患者EBT與肺內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)呈正相關(guān)，重癥哮喘者肺內(nèi)的VEGF的表達(dá)均有顯著增高，但是EBT無法預(yù)測(cè)哮喘患者炎癥細(xì)胞的亞型。

在哮喘的四種亞型中，無顆粒細(xì)胞型哮喘與其他類型的哮喘有什么不同嗎？Polyxeni指出，在臨床特征中，無顆粒細(xì)胞型哮喘的患者通常保留較好的肺功能，重癥哮喘常常發(fā)生在嗜酸粒細(xì)胞性哮喘以及混合型細(xì)胞哮喘中。在上述生物標(biāo)記物中，F(xiàn)eNO以及ECP的表達(dá)在嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘和混合型哮喘中表達(dá)更高，而IL-8的表達(dá)在中性粒細(xì)胞性哮喘和混合細(xì)胞型哮喘中表達(dá)更高，Polyxeni總結(jié)到，與其他類型的哮喘相比，無顆粒型細(xì)胞型哮喘更易于臨床診治，這種類型的哮喘保留有較好的肺功能，肺部炎癥較少，在重癥哮喘中所占比例也更低。但是有著重癥哮喘表現(xiàn)的無顆粒細(xì)胞型哮喘結(jié)構(gòu)細(xì)胞的功能有無變化目前還并未研究清楚。

Polyxeni表示，無粒細(xì)胞型哮喘的重癥患者是否存在結(jié)構(gòu)細(xì)胞功能的損害？對(duì)于這組人群，能否找到針對(duì)這些損傷的結(jié)構(gòu)細(xì)胞的靶點(diǎn)，從而為這部分患者的治療找到可行的方案，該方向值得進(jìn)一步研究。