口服緩控釋制劑的體內外相關(guān)性(IVIVC)

2018-04-17 來(lái)源：藥渡標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：緩控釋制劑的共同特點(diǎn)是用藥后能在較長(cháng)時(shí)間內持續釋放藥物，使藥物按適當的速度緩慢進(jìn)入體內，從而使血藥濃度“峰谷”波動(dòng)較小，可避免超過(guò)治療血藥濃度范圍引起的不良反應，又能較長(cháng)時(shí)間保持在有效濃度范圍之內以維持療效。

1993年，USP/AAPS/FDA主辦的研討會(huì )指出，體內外相關(guān)性(IVIVC)建立的目的是以溶出度試驗替代生物等效性試驗、以及用IVIVC輔助制定溶出度質(zhì)量標準。

緩控釋制劑的定義

緩釋制劑指在規定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放一物，與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一或有所減少，且能顯著(zhù)增加患者依從性的制劑；控釋制劑指在規定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放一物，與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩，且能顯著(zhù)增力患者依從性的制劑。

緩控釋制劑的共同特點(diǎn)是用藥后能在較長(cháng)時(shí)間內持續釋放藥物，使藥物按適當的速度緩慢進(jìn)入體內，從而使血藥濃度“峰谷”波動(dòng)較小，可避免超過(guò)治療血藥濃度范圍引起的不良反應，又能較長(cháng)時(shí)間保持在有效濃度范圍之內以維持療效。

體外評價(jià)

常用的體外評價(jià)方法也就是體外溶出釋放度的測定，即通過(guò)模擬人體消化道，對制劑中藥物釋放的程度和速度進(jìn)行測定；體外溶出釋放度的測定既是口服緩控釋制劑處方工藝篩選的重要指標，也是有效控制產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標。在研發(fā)階段，應考察藥物在不同條件下(不同介質(zhì)、不同方法、不同轉速)下的釋放度，以充分了解藥物的釋藥特性，同時(shí)為后期確定質(zhì)量標準中采用的釋放度測定方法提供依據。

測定溶出度的儀器首選I法(籃法)或II法(槳法)，采用藥典規定的轉速(如籃法100rpm、槳法50-75rpm)。某些情況洗，可使用III法(往復筒法)或IV法(流通池法)。

體內評價(jià)

藥物在體內的評價(jià)常用生物利用度與生物等效性作為指標，其中，生物利用度是指藥物經(jīng)吸收進(jìn)入人體循環(huán)的速度與程度，描述了口服藥物由胃腸道吸收并經(jīng)過(guò)肝臟最終到達體循環(huán)血液中的藥量與口服劑量的比值；生物等效性(即BE試驗)是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物，在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統計學(xué)意義。

體內外相關(guān)性IVIVC

體內外相關(guān)性(invitro-invivcocorrelation,IVIVC)是將藥物劑型體外的釋藥情況與其體內相應的應答關(guān)聯(lián)起來(lái)，用數學(xué)模型描述藥物體外性質(zhì)(藥物溶出的速率或程度)與體內特性(血藥濃度或藥物吸收量)的關(guān)系。

IVIVC模型的創(chuàng )建主要是通過(guò)體外溶出度檢查方法來(lái)替代人體生物等效性研究，這一目的主要體現在兩方面：一、在初期批準階段或批準前后發(fā)生某些變更(如制劑、設備、工藝和生產(chǎn)產(chǎn)地變更)時(shí)，可用IVIVC模型的相關(guān)指標替代體內BE試驗；二、依據IVIVC模型制定溶出度質(zhì)量標準。

IVIVC模型分類(lèi)及介紹

FDA在1997年發(fā)布的“ExtendedReleaseOralDosageForms:Development,Evaluation,andApplicationofInVitro/InVivoCorrelations”指南中，將IVIVC模型分成四個(gè)級別：

A級：表示體外整個(gè)釋放度/釋放時(shí)間過(guò)程與整個(gè)體內反應的時(shí)間過(guò)程如血漿藥物濃度或吸收的藥物數量之間的點(diǎn)點(diǎn)對應關(guān)系。通常此類(lèi)相關(guān)性呈線(xiàn)性特征，在線(xiàn)性相關(guān)的條件下，體外溶出度與體內輸入速率曲線(xiàn)直接重合或通過(guò)使用換算因子而重合；非線(xiàn)性相關(guān)的情況也可以采用，但并不常見(jiàn)。

B級：根據統計矩原理而創(chuàng )建的IVIVC模型，即對體外溶出時(shí)間平均值(MDTvitro)與滯留時(shí)間平均值(MRT)或體內溶出時(shí)間平均值(MDTvivo)進(jìn)行比較。與A級相比，B級不屬于點(diǎn)對點(diǎn)的相關(guān)性，因此，僅依靠B級相關(guān)性并不能預測出實(shí)際的體內血藥濃度曲線(xiàn)，因為不同的血藥濃度曲線(xiàn)可能有相同的滯留時(shí)間平均值；B級的實(shí)際應用價(jià)值不大。

C級：此模型構建了溶出度參數(如t50%、4小時(shí)內的溶出百分比)與藥代動(dòng)力學(xué)參數(如AUC、Cmax、Tmax)之間的單點(diǎn)相關(guān)性，這種相關(guān)性是一種部分相關(guān)性，所得的相關(guān)參數不能反映血藥濃度一時(shí)間曲線(xiàn)形狀，也不能反映整個(gè)釋放過(guò)程與整個(gè)吸收過(guò)程特征；此模型多用于選擇制劑和制定質(zhì)量標準。

多重C級：此模型構建了一個(gè)或數個(gè)相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數與體外溶出試驗中不同時(shí)間點(diǎn)的藥物溶出量的多點(diǎn)相關(guān)性。多重C級別IVIVC至少包括3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的藥物釋放特征參數，選擇的時(shí)間點(diǎn)應能反映出早期、中期和晚期的溶出特征。多重C級相關(guān)性的獲得很可能創(chuàng )建出A級相關(guān)性。

A級相關(guān)性模型提供的信息量最多，是藥品審評機構推薦的首選方法；多重C級模型與A級模型作用相當，然而若可建立多重C級相關(guān)，A級相關(guān)也有可能建立，此時(shí)應優(yōu)先選擇A級相關(guān)；C級相關(guān)一般用于制劑處方篩選早期階段；B級相關(guān)一般不適用于藥政注冊。

A級相關(guān)性模型的建立

A級相關(guān)性模型提供的信息量最多，是藥品審評機構推薦的首選方法，因此IVIVC模型中A級是最常見(jiàn)的。以A級相關(guān)為例，一般的創(chuàng )建步驟為：

選用幾種不同釋放速率(如慢速、中速、快速釋放)的處方，對于不受釋放介質(zhì)影響的藥物，也可選用具有單一釋放速率的處方；

獲得上述處方的體外評價(jià)數據和體內血漿濃度數據；

選擇合適的反卷積方法(如Wagner-Nelson法、數值型反卷積分法)評估每種處方和每名受試者的體內吸收/釋放時(shí)間過(guò)程。

建立體外釋放度與體內吸收/釋放時(shí)間過(guò)程的相關(guān)性。

具有不同釋放速率的2種或2種以上處方應具有一致的IVIVC相關(guān)性特征，即不同的體外釋放度特征應具有相應不同的體內吸收度特征。創(chuàng )建IVIVC模型至少使用兩種具有不同釋放速率的處方，但一般建議使用三種或三種以上。對于體外釋放度不受釋放條件(如釋放介質(zhì)、轉速和pH值)影響的制劑，可考慮作為本方法的例外情況處理(即僅使用一種釋放速率的處方)。如果由最快或最慢釋放速率處方得到的相關(guān)性與由其他釋放速率處方得到的相關(guān)性不一致，那么在由其他釋放速率組成的速率區間段中仍可使用相應的相關(guān)性。

模型驗證

IVIVC模型建立后若不進(jìn)行驗證，則該模型只能用于指導處方篩選和產(chǎn)品的質(zhì)量控制，不能用于預測產(chǎn)品體內的釋藥行為。評價(jià)模型的最終目的是評估根據體外溶出數據預測體內生物利用度的誤差大小；而評預測模型好壞的最好方法就是看其通過(guò)體外數據預測體內行為的能力如何。

預測能力的評價(jià)方法有內部預測能力和外部預測能力：內部預測能力是根據每個(gè)制劑溶出數據預測各制劑的相應血漿濃度特征(如Cmax、AUC)，然后對每個(gè)制劑的生物利用度預測值與實(shí)際檢測值進(jìn)行比較，從而檢測預測誤差，Cmax和AUC的預測誤差百分比(%PE)絕對平均值不得超過(guò)10%，且各制劑單值的%PE不得超過(guò)15%；外部預測能力即預測某種制劑的體內特征，該制劑的生物利用度是已知的，然后對比預測值與已知值的誤差，Cmax和AUC的%PE不超過(guò)10%時(shí)即可確定其具有外部預測能力。需注意的是，如果內部預測能力符合要求，則可不進(jìn)行外部預測能力；外部預測能力在內部預測能力不符合要求或藥物為治療窗窄的藥物才進(jìn)行。

模型藥物選擇

一般認為，藥物符合以下條件的建立IVIVC可行性較高：

藥物的釋放過(guò)程是整個(gè)吸收過(guò)程的限速步驟；

藥物在胃腸道內或胃腸道壁不發(fā)生或只發(fā)生少量降解或代謝；

在不同生理狀態(tài)下，胃腸道對藥物的吸收沒(méi)有顯著(zhù)變化。

在建立IVIVC時(shí)還需考慮還應該注意藥物的個(gè)體差異是否較大或者受疾病狀況影響較大的藥物。同時(shí)，鑒于體內環(huán)境的復雜性和藥物的獨特性，并非不具備以上條件者就不可能建立IVIVC，只是難度相對較大。目前關(guān)于IVIVC的報道中，屬于BCSII類(lèi)占比60%以上，因為BCSII藥物的體內釋放是其吸收的限制步驟；而目前體外溶出技術(shù)主要是基于A(yíng)PI的溶解特性，而未將滲透性考慮在內。

模型作用

早在1993年，USP/AAPS/FDA主辦的研討會(huì )就指出IVIVC建立的兩個(gè)目的：以溶出度試驗替代生物等效性試驗、以及用IVIVC輔助制定溶出度質(zhì)量標準。

BE豁免

BE豁免有多種方式，有基于BCS分類(lèi)豁免、有基于處方組成等要求可申請豁免，通過(guò)建立IVIVC也可申請BE豁免，且其豁免范圍遠大于前兩種，如生產(chǎn)場(chǎng)地改變、工藝改變、非控釋輔料的改變或剔除、控釋輔料的改變、新增規格，具體內容及實(shí)施操作可參見(jiàn)FDA相關(guān)指南。一般建立了IVIVC的藥物，無(wú)需再進(jìn)行多條溶出釋放曲線(xiàn)(如Water、pH6.8緩沖液、0.1NHCl)相似性的比較即可獲得豁免。

溶出度質(zhì)量標準的建立

許多藥典規定的溶出度質(zhì)量標準似乎并沒(méi)有什么體內或臨床的意義，似乎僅為了使自己的產(chǎn)品質(zhì)量符合要求而制定的。IVIVC建立后，體外溶出釋放度質(zhì)量標準不僅可以用于批間質(zhì)量的控制，還使之具有體內相關(guān)性的意義。

對于A(yíng)級IVIVC模型而言，溶出度質(zhì)量標準的建立應符合以下幾點(diǎn)：

根據數據的平均值確定質(zhì)量標準；

在溶出度質(zhì)量標準中至少應設定三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，以體現溶出過(guò)程中的早期、中期和末期的溶出特點(diǎn)。FDA建立最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)應選擇溶出量達到80%以上的時(shí)間；也可參考PMDA中的t30%、t50%、t80%；

采用卷積分或其他適當的建模計算方法繪制血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)，并確定在試驗中，比較采用釋放度標準所能允許的最快和最慢釋放速率的批次分別預測得到的Cmax和AUC，兩者的最大差異是否不超過(guò)20%。

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