成人网在线播放,正在播放乱人伦,久久国产影视,久霸tv高端在线观看,国产亚洲福利,精品在线播放视频,在线观看国产www

您的位置:健客網(wǎng) > 新聞頻道 > 醫藥資訊 > 疾病資訊 > 谷氨酰胺代謝與癌癥治療

谷氨酰胺代謝與癌癥治療

摘要:血液中高水平谷氨酰胺濃度提供了一個(gè)現成的碳、氮源,用于支持癌細胞的生物合成、能量代謝和細胞內穩態(tài),促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)。

自從OttoWarburg開(kāi)創(chuàng )性研究-有氧糖酵解學(xué)說(shuō)發(fā)表以來(lái),葡萄糖代謝一直是癌癥代謝研究的重中之重。而其他代謝產(chǎn)物的研究,如谷氨酰胺,一直被束之高閣,直到近幾十年才得以復蘇。

1935年,HansKrebs提出了著(zhù)名的三羧酸循環(huán)(TCA),指出了谷氨酰胺在動(dòng)物體內代謝的重要性。隨后研究陸續表明,谷氨酰胺在正常細胞和癌細胞生長(cháng)中發(fā)揮了重要的作用。
 
鑒于谷氨酰胺在能量生成和大分子合成中扮演的關(guān)鍵作用,針對谷氨酰胺開(kāi)發(fā)的相關(guān)藥物在抑制腫瘤方面具有非常大的潛力。下面我們將對于谷氨酰胺相關(guān)生理作用和抑制劑臨床進(jìn)展進(jìn)行介紹。
 
谷氨酰胺代謝
 
血液中高水平谷氨酰胺濃度提供了一個(gè)現成的碳、氮源,用于支持癌細胞的生物合成、能量代謝和細胞內穩態(tài),促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)。
 
谷氨酰胺通過(guò)細胞中的轉運蛋白SLC1A5(溶質(zhì)載體家族1中性氨基酸轉運蛋白成員5)運送到細胞中。
 
在營(yíng)養匱乏的條件下,癌細胞可以通過(guò)分解大分子獲得谷氨酰胺。致癌基因RAS過(guò)度激活可以促進(jìn)胞飲作用,癌細胞清除胞外蛋白,降解為包括谷氨酰胺在內的氨基酸,為癌細胞提供營(yíng)養物質(zhì)。
 
癌細胞吸收大量的葡萄糖,但大部分的碳源通過(guò)有氧糖酵解作用都生成了乳酸,而不是用于TCA循環(huán)中。
 
過(guò)度激活PI3K、Akt、mTOR、KRAS基因或MYC通路的腫瘤細胞,通過(guò)谷氨酸酶(GLUD)或者轉氨酶的催化,刺激谷氨酸代謝生成α-酮戊二酸。α-酮戊二酸進(jìn)入三羧酸(TCA)循環(huán),可以為細胞提供能量。
 
谷氨酰胺在核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的合成
 
谷氨酰胺可以作為細胞生長(cháng)、分裂時(shí)生物合成的原料。來(lái)自谷氨酰胺的碳可用于氨基酸和脂肪酸的合成,來(lái)自谷氨酰胺的氮直接作用于嘌呤和嘧啶的生物合成。
 
核酸的合成
 
通過(guò)TCA循環(huán)和轉氨基作用生成的天冬氨酸作為一個(gè)嘌呤和嘧啶合成關(guān)鍵的碳源。谷氨酰胺缺乏的癌細胞在細胞周期會(huì )停滯,不能通過(guò)TCA循環(huán)的中間體如草酰乙酸進(jìn)行用于核酸合成。但是補充的外源核苷酸或者天冬氨酸,能減輕谷氨酰胺缺乏引起的細胞周期阻滯。
 
此外,谷氨酰胺依賴(lài)的mTOR信號可激活酶氨甲酰磷酸合成酶2,天門(mén)冬氨酸轉移酶,和氨甲酰天冬氨酸脫水酶(CAD),它催化谷氨酰胺衍生氮進(jìn)入嘧啶前體的合成。
 
脂質(zhì)合成
 
谷氨酰胺在谷氨酰胺酶(GLS或者GLS2)的催化下生成谷氨酸,然后在谷氨酸酶(GLUD)或者轉氨酶的催化生成α-酮戊二酸。α-酮戊二酸通過(guò)催化逆向生成乙酰-CoA,后者可以用于脂質(zhì)的直接合成。
 
蛋白質(zhì)合成
 
除了谷氨酰胺中的碳用于氨基酸的合成,谷氨酰胺對于蛋白質(zhì)的合成也起到了關(guān)鍵的作用。谷氨酰胺的缺乏會(huì )導致不正確的蛋白質(zhì)折疊和內質(zhì)網(wǎng)應激反應。
 
谷氨酰胺可以通過(guò)尿苷二磷酸乙酰葡糖胺(UDP-GlcNAc)的合成,UDP-GlcNAc是β-O-乙酰轉移酶(OGT)的底物,后者在內質(zhì)網(wǎng)折疊蛋白質(zhì)發(fā)揮著(zhù)重要的作用。
 
GCN2,一個(gè)絲氨酸蘇氨酸激酶,調節結構域的片段,和組氨酸-tRNA合成酶相似。谷氨酰胺和組氨酸-tRNA合成酶相結合會(huì )抑制GCN2酶的活性。后者在綜合應激反應中起到了重要的作用。
 
谷氨酰胺和自噬
 
自噬和谷氨酰胺關(guān)系錯綜復雜,這也反映在自噬在腫瘤發(fā)展中的作用。
 
自噬在腫瘤中的作用矛盾:在某些情況下,它通過(guò)抑制氧化應激、導致染色體不穩定,抑制腫瘤的發(fā)展。自噬也可以通過(guò)促進(jìn)胞飲作用和抑制p53等應激途徑支持癌細胞的存活。
 
谷氨酰胺抑制GCN2的激活和綜合壓力應激,從谷氨酰胺生成的氨以自分泌和旁分泌方式都能促進(jìn)自噬過(guò)程的發(fā)展。
 
ROS可以誘導自噬作為應激反應,但會(huì )被谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的谷胱甘肽和NADPH所中和。谷氨酰胺還可以間接刺激mTOR,通過(guò)復雜的機制反過(guò)來(lái)抑制自噬。
 
谷氨酰胺與ROS
 
活性氧簇(ROS)介導的細胞信號在一定生理水平上可致促進(jìn)腫瘤發(fā)展,但當水平過(guò)高時(shí),活性氧會(huì )對細胞中的大分子造成極大的破壞。ROS從幾個(gè)途徑產(chǎn)生,其中線(xiàn)粒體電子傳遞鏈會(huì )產(chǎn)生超氧(O2?)負離子。
 
然而,腫瘤可以通過(guò)谷氨酰胺代謝途徑生成的產(chǎn)物控制ROS水平,防止高水平的ROS導致染色體不穩定。其中谷氨酰胺控制活性氧最重要的途徑是合成谷胱甘肽。谷胱甘肽是一種三肽,可以用以中和過(guò)氧自由基。
 
谷氨酰胺也可以通過(guò)NADPH影響活性氧的平衡,谷氨酰胺經(jīng)過(guò)一系列反應生成的蘋(píng)果酸,在蘋(píng)果酸酶催化下生成NADPH,用于調節ROS的平衡。
 
谷氨酰胺酶抑制劑在臨床的應用
 
腫瘤細胞對谷氨酰胺代謝的依賴(lài)性,使其成為一種有潛力的抗癌靶點(diǎn)。許多針對于谷氨酰胺代謝的化合物,從最初的轉運到后續轉化為α-酮戊二酸,都已經(jīng)成為了研究的熱點(diǎn)。
 
雖然其中大多數仍處于臨床前“工具合成”階段或被化合物毒性所限制,谷氨酰胺酶(GLS)變構抑制劑在臨床前癌癥的模型表現出巨大的潛力,一個(gè)活性非常好的化合物,CB-839,已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗。
 
人體中主要有兩種谷氨酰胺酶:腎型谷氨酰胺酶(GLS)和肝型谷氨酰胺酶(GLS2)。
 
腫瘤細胞過(guò)度激活了腎型谷氨酰胺酶(GLS),GLS2主要作用于在非癌細胞,催化谷氨酰胺的代謝。
 
谷氨酰胺在細胞功能中的多效性作用,如能量合成、大分子合成、mTOR活化和活性氧平衡,使得GLS抑制劑在組合治療發(fā)揮了協(xié)同作用。
 
谷氨酰胺酶基因的抑制可防止上皮細胞向間充質(zhì)細胞轉變,這一步是腫瘤細胞侵襲和最終轉移的關(guān)鍵步驟,因此在谷氨酰胺代謝抑制的組合治療中,預防轉移可能是GLS抑制劑發(fā)揮抗癌作用的一個(gè)重要作用。
 
腫瘤免疫也成為了至今最富有希望的治療方式,如通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)PD-1單抗或使用工程嵌合抗原受體(CAR)T細胞。
 
這些方法需要免疫細胞在腫瘤微環(huán)境內發(fā)揮作用,體內代謝抑制劑也可能廣泛影響免疫作用。最近的研究表明免疫細胞會(huì )與癌細胞競爭葡萄糖,谷氨酰胺也可能是類(lèi)似機制的。
 
事實(shí)上,谷氨酰胺代謝是在T細胞的活化和調節CD4+T細胞向炎癥亞型轉變具有重要的作用。
 
谷氨酰胺對于癌癥?殺傷T細胞的活化過(guò)程非常關(guān)鍵。通過(guò)阻斷癌細胞中谷氨酰胺通路來(lái)提高腫瘤微環(huán)境氨基酸的含量,增強免疫細胞的殺傷作用。
 
GLS抑制劑CB-839和腫瘤免疫的聯(lián)合用藥面前也進(jìn)入了臨床一二期了。
 
腫瘤微環(huán)境代謝產(chǎn)物和腫瘤免疫也成為了腫瘤代謝領(lǐng)域的香餑餑,最近火熱的IDO抑制劑便是其中的代表。
 
結語(yǔ)
 
九十年前,warburg發(fā)現許多動(dòng)物和人類(lèi)腫瘤對于葡萄糖的親和力非常高,把大量的葡萄糖分解成乳酸,他還指出,癌癥是由代謝改變和線(xiàn)粒體功能丟失造成的。
 
人們對癌癥的生理線(xiàn)粒體氧化功能重要性的重新發(fā)現,除了葡萄糖的關(guān)鍵作用外,谷氨酰胺在腫瘤細胞生長(cháng)中發(fā)揮了重要的作用。這些武斷的觀(guān)點(diǎn)在過(guò)去幾十年已經(jīng)被取代和完善了。
 
谷氨酰胺在細胞功能中的多效性作用,如能量合成、大分子合成、mTOR活化和活性氧平衡。
 
腫瘤細胞過(guò)度激活了腎型谷氨酰胺酶(GLS),而正常細胞催化谷氨酰胺的代謝是肝型谷氨酰胺酶(GLS2)。臨床上選擇性開(kāi)發(fā)GLS抑制劑成為了可能。
 
靶向抑制一些致癌基因讓腫瘤細胞變得依賴(lài)谷氨酰胺,因此靶向抑制劑和谷氨酰胺代謝的聯(lián)合用藥起到了合成致死作用。
 
由于腫瘤發(fā)病機制的復雜性、谷氨酰胺在人體生理機制的諸多不明朗,如13年清華大學(xué)施一公教授課題組指出谷氨酰胺代謝主要作用是生成的胺用于對抗腫瘤酸性環(huán)境。因此GLS抑制劑和其他靶點(diǎn)的組合用藥成為了發(fā)展的潮流。
看本篇文章的人在健客購買(mǎi)了以下產(chǎn)品 更多>
有健康問(wèn)題?醫生在線(xiàn)免費幫您解答!去提問(wèn)>>
健客微信
健客藥房
锡林浩特市| 军事| 花莲县| 敦化市| 沙坪坝区| 长汀县| 乌拉特中旗| 彭水| 南投市| 黎平县| 神农架林区| 黎城县| 房产| 宜兴市| 读书| 疏勒县| 山东省| 和平区| 台山市| 通许县| 正定县| 新田县| 桂阳县| 丹寨县| 皋兰县| 禄丰县| 都昌县| 确山县| 洛隆县| 和田市| 虹口区| 泰和县| 健康| 吴旗县| 大姚县| 龙里县| 小金县| 汾阳市| 怀来县| 西林县| 凯里市|