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超過(guò)正常數量1000倍的細菌駐扎胰腺癌組織可加速腫瘤發(fā)展

2018-04-11 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:研究人員發(fā)現,如果單獨使用抗生素消滅這些細菌,就可以恢復T細胞的殺傷力,直接使腫瘤縮小50%;如果使用抗生素之后,再用PD-1抗體,抗癌效果直接翻3倍[2]。Saxena和Miller的這項研究成果刊登在頂級醫學(xué)期刊《癌癥發(fā)現》(CancerDiscovery)上。

“內事不決問(wèn)張昭,外事不決問(wèn)周瑜。”

胰腺癌也有這樣的左膀右臂。
 
2017年9月,來(lái)自魏茲曼研究所的RavidStraussman團隊聯(lián)合哈佛大學(xué)、麻省理工學(xué)院、劍橋大學(xué)等機構的研究者共同發(fā)現,一直以來(lái)被認為是無(wú)菌的胰腺癌組織內,不僅存在細菌,而且這些細菌居然助紂為虐地幫助癌組織“吃掉”常用抗癌化療藥物吉西他濱。只要特定微生物是癌細胞的座上賓,使用10倍于常用濃度的吉西他濱,也傷不得癌細胞分毫。Straussman教授團隊的這一重要發(fā)現刊登在頂級期刊《科學(xué)》雜志上。
 
如果說(shuō)Straussman教授發(fā)現的細菌,是幫助胰腺癌抵抗抗癌藥物打擊的“周郎”;那么紐約大學(xué)的DeepakSaxena和GeorgeMiller團隊發(fā)現的細菌,則是幫助胰腺癌鎮壓內部叛亂保持腫瘤穩定的“張昭”。
 
就在上周,Saxena和Miller團隊再次證實(shí)胰腺組里是有細菌的,即使健康人的胰腺也不是處于無(wú)菌狀態(tài)。但是,他們還發(fā)現,腸道微生物可以通過(guò)胰腺導管進(jìn)入胰腺,這也導致胰腺癌患者胰腺里面的細菌數量,是健康人的近1000倍。更糟糕的是,這些細菌會(huì )教唆巨噬細胞,使其變成抑制免疫系統的壞蛋,讓免疫細胞不能被激活,對癌組織視而不見(jiàn)。
 
研究人員發(fā)現,如果單獨使用抗生素消滅這些細菌,就可以恢復T細胞的殺傷力,直接使腫瘤縮小50%;如果使用抗生素之后,再用PD-1抗體,抗癌效果直接翻3倍。Saxena和Miller的這項研究成果刊登在頂級醫學(xué)期刊《癌癥發(fā)現》(CancerDiscovery)上。
 
CancerDiscovery的論文首頁(yè)真是別具一格啊~
 
近年來(lái)大量研究證實(shí),腸道微生物與包括喉癌、食管癌、胃癌、結直腸癌和原發(fā)性肝癌等多種消化道惡性腫瘤的發(fā)生于發(fā)展有關(guān)[2],這主要是因為腸道微生物有機會(huì )直接與這些組織器官接觸。
 
那胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展會(huì )受到腸道微生物的影響么?
 
之前已經(jīng)有研究表明,胰腺組織內固有免疫細胞表面識別微生物的模式識別受體(PRRs)被激活,會(huì )加速胰腺腫瘤的形成;而那些沒(méi)有模式識別受體基因的小鼠,胰腺腫瘤的形成速度會(huì )放緩。如此看來(lái),胰腺里面可能有促進(jìn)胰腺癌發(fā)展的微生物。
 
不過(guò),為了嚴謹起見(jiàn),研究人員決定還是先確認下腸道微生物是否真的能進(jìn)入胰腺。于是他們強行給小鼠喂食了幾種有熒光標記的腸道微生物,最后發(fā)現,這些微生物確實(shí)可以沿著(zhù)胰腺分泌物的通道逆流而上,進(jìn)入胰腺。
 
此外,研究人員還發(fā)現,胰腺癌患者胰腺組織里的細菌數量,與健康人胰腺組織細菌的數量差距特別巨大,前者是后者的1000倍左右。在分析12名胰腺癌患者胰腺組織之后,研究人員發(fā)現了13個(gè)門(mén)的細菌,它們主要分布在Proteobacteria(45%)、Bacteroidetes(31%)和Firmicutes(22%)三個(gè)門(mén),Actinobacteria(1%)門(mén)的豐度雖然低,但是幾乎所有的胰腺癌患者胰腺里都有分布。
 
它們真的與胰腺癌的進(jìn)展有關(guān)么?
 
還真是!
 
與對照組的有腸道細菌胰腺癌模式小鼠相比,腸道沒(méi)有細菌的胰腺癌模式小鼠腫瘤進(jìn)展緩慢,甚至可以說(shuō)是,簡(jiǎn)直就不發(fā)展了。看來(lái)沒(méi)有“張昭”,胰腺癌的壯大事業(yè)是發(fā)展不起來(lái)了。
 
如果給小鼠喂點(diǎn)兒抗生素,與沒(méi)吃到抗生素的小鼠相比,它們的胰腺腫瘤負擔直接減少50%,這可不是就算打掉了胰腺癌一半的勢氣么。
 
如此看來(lái),腸道里面某些微生物確實(shí)為胰腺癌扮演著(zhù)張昭的角色。
 
接下來(lái),研究人員就需要找找,究竟有那些腸道微生物扮演了張昭的角色。通過(guò)長(cháng)達36周的連續分析,他們最后發(fā)現雙歧桿菌屬里的Bifidobacteriumpseudolongum(假長(cháng)雙歧桿菌)隨著(zhù)疾病的進(jìn)展,豐度不斷提高,最后成為最主要的細菌。后來(lái)他們也通過(guò)實(shí)驗證實(shí),假長(cháng)雙歧桿菌確實(shí)有促進(jìn)胰腺癌發(fā)展的本事。
 
那假長(cháng)雙歧桿菌等促癌細菌究竟是如何調節腫瘤微環(huán)境,保護胰腺癌組織的呢?
 
這個(gè)問(wèn)題好辦,我們先用抗生素把腸道微生物都清除,看看胰腺癌模式小鼠的胰腺里面會(huì )發(fā)生什么變化。
 
結果,研究人員發(fā)現,具有抗癌活性的T細胞增多了,抑制免疫反應的骨髓源抑制細胞減少;再來(lái)看看在腫瘤中大量存在的腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM,這貨我們之前也介紹過(guò)),抑制免疫反應的M2型TAM變少,負責激活免疫系統的M1型TAM變多。
 
同時(shí),他們還發(fā)現如果用胰腺癌小鼠腸道微生物的無(wú)細胞提取液處理免疫細胞,可以抑制免疫細胞的活性,同時(shí)促進(jìn)腫瘤生長(cháng)的相關(guān)因子表達上調。有趣的是,假長(cháng)雙歧桿菌的無(wú)細胞提取液也有同樣的效果。
 
如此看來(lái),假長(cháng)雙歧桿菌等促癌細菌耍了一些手段,通過(guò)抑制免疫系統活性,打造了一個(gè)有利于癌組織的微環(huán)境。
 
在胰腺癌中,腸道細菌咋關(guān)閉的免疫系統呢?
 
這時(shí)不得不提到前文的模式識別受體了,這個(gè)受體存在于免疫細胞表面,為的就是識別病原菌。而與野生型小鼠相比,胰腺癌小鼠的細菌激活了不同的模式識別受體,進(jìn)一步分析顯示,胰腺癌中巨噬細胞的模式識別受體TLR通路被激活,促使巨噬細胞往抑制免疫系統的類(lèi)型分化,進(jìn)而抑制T細胞發(fā)動(dòng)免疫應答的性能,加速腫瘤的形成。
 
此外,研究人員在實(shí)驗過(guò)程中驚喜地發(fā)現,用抗生素減少胰腺癌患者腸道細菌可使腫瘤內T細胞的PD-1表達上調,如若此時(shí)再結合PD-1抗體治療,可以增強腫瘤內T細胞的活性,將PD-1抗體抗癌效果提高3倍。
 
這對于胰腺癌患者來(lái)說(shuō)無(wú)疑是個(gè)好消息。
 
目前,研究人員正計劃在Perlmutter癌癥研究中心招募胰腺癌患者,開(kāi)展抗生素(環(huán)丙沙星和甲硝唑)聯(lián)合PD-1抗體治療的臨床研究。
 
期待他們帶來(lái)好消息。
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