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“新藥靶點(diǎn)”對心力衰竭患者作用顯著(zhù)

2018-03-23 來(lái)源:生物制藥觀(guān)察  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:目標蛋白被發(fā)現在心臟細胞的收縮機器內,保持心臟泵送,稱(chēng)為心肌細胞,并且包含化學(xué)磷酸鹽基團通常附著(zhù)的三個(gè)位置。當磷酸基團附著(zhù)時(shí),“磷酸化”蛋白質(zhì)可以幫助心臟對應激反應更有力地收縮。

CaseWesternReserve大學(xué)醫學(xué)院生理和生物物理系副教授JulianE.Stelzer博士領(lǐng)導的研究人員已經(jīng)找到了一個(gè)藥物開(kāi)發(fā)者尋求直接改善心力衰竭患者心輸出量的新目標。在最近的一項研究中,研究人員繞過(guò)了通過(guò)直接靶向有助于心臟肌肉收縮的蛋白質(zhì)的失敗心臟失調的復雜細胞信號通路。該小組發(fā)現修改一種蛋白質(zhì),特別是肌球蛋白結合蛋白C或MyBP-C可顯著(zhù)增強小鼠模型中的心輸出量,提供該蛋白質(zhì)可以專(zhuān)門(mén)用于調節人體心臟功能的第一個(gè)證據。

目標蛋白被發(fā)現在心臟細胞的收縮機器內,保持心臟泵送,稱(chēng)為心肌細胞,并且包含化學(xué)磷酸鹽基團通常附著(zhù)的三個(gè)位置。當磷酸基團附著(zhù)時(shí),“磷酸化”蛋白質(zhì)可以幫助心臟對應激反應更有力地收縮。但是研究人員想知道三個(gè)磷酸鹽附著(zhù)部位中哪一個(gè)對于增強心臟的泵送能力是至關(guān)重要的,希望他們可以直接針對它來(lái)改善心臟功能,而不是參與應激反應的蛋白質(zhì)的復雜級聯(lián)。
 
Stelzer說(shuō):“MyBP-C的磷酸化能夠增強心肌細胞收縮的幅度和速度,而在整個(gè)心臟水平下,心肌收縮壓增加,左心室壓力增加,最終導致心輸出量增加”。我們的研究結果表明,MyBP-C,絲氨酸302上的特定氨基酸可以直接靶向提高心臟泵功能的速率和幅度,這對大量心力衰竭患者是有益的。
 
Stelzer在磷酸鹽附著(zhù)的特定氨基酸處修飾了MyBP-C轉基因小鼠,以幫助縮小重要的結合位點(diǎn)。只有絲氨酸302修飾的小鼠不能保持對特定應激源的適當收縮壓,即使其他磷酸鹽附著(zhù)位點(diǎn)完好無(wú)損。老鼠經(jīng)歷危險地減少其外部組織的血液供應,類(lèi)似于人類(lèi)經(jīng)歷心力衰竭。實(shí)驗表明絲氨酸302結合位點(diǎn)是特別需要的,以幫助心臟保持其力和壓力。對于有興趣改善心輸出量的藥物開(kāi)發(fā)者,MyBP-C上的絲氨酸302可能是靶向的主要氨基酸。
 
這些發(fā)現還解釋了心臟如何應對壓力的分子基礎。通過(guò)稱(chēng)為蛋白激酶A或PKA的酶將磷酸基團加入到MyBP-C中。在這項新研究中,該團隊歸因于PKA介導的磷酸基附著(zhù)對MyBP-C上特定位置的影響,以及每個(gè)附著(zhù)位點(diǎn)對心臟功能的貢獻。
 
凱斯西儲大學(xué)醫學(xué)院生理和生物物理系的RanganathMamidi博士說(shuō):“我們發(fā)現單獨的絲氨酸302磷酸化的功能效應等同于通過(guò)防止MyBP-C中所有三個(gè)PKA可磷酸化位點(diǎn)的磷酸化所觀(guān)察到的影響,其確定了絲氨酸302作為MyBP-C中PKA磷酸化的主要分子靶點(diǎn)”。
 
研究人員一起在幾個(gè)模型中展示了他們的發(fā)現,包括分離的心肌纖維和完整的小鼠心臟。Mamidi說(shuō):“在完整的心臟中,絲氨酸302的磷酸化增加了壓力發(fā)展的速率和幅度,因此增加了心輸出量,但是在具有修飾絲氨酸302MyBP-C的小鼠中,這種作用被消除”。因此,我們的研究已經(jīng)確定了能夠調節體內心輸出量的緊急信號的下游靶點(diǎn)。
 
Stelzer建議幫助磷酸鹽分子與MyBP-C上的絲氨酸302結合的藥物可以顯著(zhù)改善由于抽血能力降低導致心力衰竭的人的心輸出量。史泰爾說(shuō):“現在,MyBP-C中的絲氨酸302已被確定為促進(jìn)心臟性能的分子靶點(diǎn),目前正在努力設計能夠在完整的人類(lèi)心臟中引發(fā)相似的功能效應的小分子”。
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