近年來(lái)，隨著(zhù)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素、出生后肺表面活性物質(zhì)(PS)及早期無(wú)創(chuàng )輔助通氣等應用，早產(chǎn)兒存活率上升，但支氣管肺發(fā)育不良(BPD)發(fā)生率也逐年增高，且經(jīng)典型BPD發(fā)生率明顯下降，而以肺發(fā)育停止及肺微血管發(fā)育不良為主要特征的新型BPD發(fā)病率逐年增高。BPD患兒不僅早期病死率高，存活者再住院率高，而且反復呼吸道感染、喘息等呼吸系統疾病及晚期神經(jīng)系統發(fā)育障礙的發(fā)生率亦高于正常早產(chǎn)兒，嚴重影響早產(chǎn)兒存活率及生活質(zhì)量。本文將對BPD定義、危險因素、防治現狀等進(jìn)行綜述。

　　1、定義

　　經(jīng)典型BPD最早由Northway于1967年報道，其臨床特點(diǎn)：

　　(1)原發(fā)疾病均為嚴重的早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征(RDS)；

　　(2)胎齡和出生體重相對較大(平均胎齡34周、出生體重2.2kg)；

　　(3)出生后即出現嚴重低氧性呼吸衰竭，常需80%～100%濃度氧及高氣道壓(20～40cmH2O，1cmH2O＝0.098kPa)的機械通氣，并且持續用氧時(shí)間超過(guò)28d；

　　(4)病死率較高，可達67%。

　　NorthwayBPD病理分類(lèi)：

　　第1期(生后1～3d)：肺泡及間質(zhì)水腫明顯，肺透明膜形成，肺不張，支氣管黏膜壞死。

　　第2期(生后4～10d)：廣泛肺不張，周?chē)鷥斝苑螝饽[，支氣管黏膜廣泛壞死、修復。

　　第3期(11～30d)：肺不張、代償性肺氣腫病變加重，廣泛支氣管和細支氣管結構變形、增生，間質(zhì)水腫，基底膜增厚。

　　第4期(>30d)：纖維化為主，肺泡肥厚及氣道黏膜變形、肺實(shí)質(zhì)纖維化、局限性肺氣腫。X線(xiàn)片主要特點(diǎn)為肺的不勻質(zhì)性改變，表現為肺充氣過(guò)度、肺不張、囊泡形成或間質(zhì)氣腫并存，嚴重伴肺動(dòng)脈高壓者可見(jiàn)肺動(dòng)脈干影。

　　Northway根據病理分期，將胸部X線(xiàn)片影像改變分為：

　　Ⅰ期：雙肺野呈磨玻璃狀(同RDS改變)；

　　Ⅱ期：雙肺完全不透明，透過(guò)度明顯降低(即"白肺")；

　　Ⅲ期：雙肺野密度不均，可見(jiàn)線(xiàn)條狀或斑片狀陰影間伴充氣的透亮小囊腔(纖維化早期)；

　　Ⅳ期：雙肺野透亮區擴大呈囊泡狀，伴兩肺結構紊亂、有散在條狀或斑片影以及充氣過(guò)度和肺不張。

　　隨著(zhù)早產(chǎn)兒管理水平及NICU救治技術(shù)不斷發(fā)展，Northway所描述的嚴重經(jīng)典BPD已很少見(jiàn)，更為常見(jiàn)的是一種輕型BPD，即新型BPD。其臨床特點(diǎn)為：

　　(1)患兒通常是出生體重<1000g，胎齡<26周的極不成熟早產(chǎn)兒，少數見(jiàn)于因伴有嚴重疾病(如先天性心肺疾病、敗血癥、膈疝等)在出生數周內需機械通氣、高濃度氧的足月兒。

　　(2)主要原發(fā)疾病不再是RDS。患兒出生時(shí)無(wú)或僅有輕度肺部疾病，不需給氧或僅需低濃度氧，而在住院期間逐漸出現對氧需求增加及進(jìn)行性呼吸困難，需提高氧濃度甚至機械輔助通氣才能維持正常血氣及血氧，并且持續用氧時(shí)間超過(guò)糾正胎齡36周。病理改變以肺發(fā)育停止及肺微血管發(fā)育不良為主要特征，表現為肺泡數目減少、體積增大、肺泡結構簡(jiǎn)單化，肺微血管形態(tài)異常，而肺泡和氣道損傷以及纖維化較輕。X線(xiàn)片改變不典型，特征性不強，僅表現為肺過(guò)度充氣和肺紋理輪廓模糊，偶見(jiàn)小泡狀影；而輕型病變X線(xiàn)片常無(wú)明顯改變，或僅見(jiàn)磨玻璃狀改變。

　　但近年來(lái)，有學(xué)者提出"醫源性BPD"，即患兒最初X線(xiàn)檢查未發(fā)現肺部感染、肺不張、嚴重肺水腫等異常，而肺臟超聲或CT尚未普及，患兒因此長(cháng)期處于吸氧治療中，而去除上述原因后，患兒對氧依賴(lài)隨之消失或程度顯著(zhù)減輕。因此，建議對BPD的診斷標準予以修訂完善。

　　2、危險因素

　　BPD發(fā)病機制尚未明確，病因及相關(guān)危險因素甚多。目前研究認為BPD的發(fā)生是多種因素綜合作用所致，在基因易患性的基礎上，宮內和出生后的多重打擊(呼吸機容量傷、氧毒性、肺水腫、膿毒癥等)引起炎癥因子的級聯(lián)反應，對發(fā)育不成熟的肺引起損傷，以及損傷后血管化失調和肺組織異常修復。

　　2.1基因及遺傳易患性

　　有研究報道，33%出生后肺部病變嚴重、持續機械通氣和高氧暴露下的早產(chǎn)兒并沒(méi)有發(fā)展為BPD，而17%出生14d內無(wú)需用氧的早產(chǎn)兒最終會(huì )發(fā)展為BPD，提示BPD的發(fā)病可能存在個(gè)體差異，與基因易患性有關(guān)。且有哮喘或氣道反應性疾病家族史的早產(chǎn)兒BPD發(fā)病率較無(wú)相關(guān)病史的早產(chǎn)兒高。Carey等研究發(fā)現，男性可能是早產(chǎn)兒BPD發(fā)生的獨立危險因素，這可能與雄激素對肺發(fā)育的抑制作用相關(guān)

　　2.2早產(chǎn)和肺發(fā)育不成熟

　　臨床流行病學(xué)研究顯示，BPD絕大多數發(fā)生在早產(chǎn)兒，且胎齡越小、出生體重越低，BPD發(fā)生率越高且程度越重。加拿大新生兒網(wǎng)絡(luò )報道，胎齡小于25周幸存嬰兒BPD發(fā)生率為28.1%，而胎齡為29～32周BPD發(fā)病率僅4%。國內研究顯示胎齡<28周、～30周、～32周、～34周、～37周的早產(chǎn)兒BPD發(fā)病率分別為19.3%、13.11%、5.62%、0.95%和0.09%。美國兒童健康與人類(lèi)發(fā)展研究所研究發(fā)現，胎齡23周與28周存活早產(chǎn)兒的BPD發(fā)病率分別為73%和23%，而其中發(fā)展為重型BPD的比率分別為56%和8%。上述研究表明，胎齡越小，BPD發(fā)生率越高。

　　2.3機械通氣

　　大量研究證實(shí)，早產(chǎn)兒BPD發(fā)生與機械通氣密切相關(guān)，機械通氣參數越高、通氣越長(cháng)，BPD發(fā)生率越高。Mokres等發(fā)現，機械通氣時(shí)過(guò)大的潮氣量和過(guò)高的氣道壓可直接損傷氣道和肺泡上皮細胞，加重肺泡滲出，破壞肺的結構，發(fā)生肺泡融合和肺氣腫。未成熟肺過(guò)度膨脹可使毛細血管內皮細胞、上皮細胞和基底膜產(chǎn)生嚴重裂縫，導致嚴重的機械性損傷。有學(xué)者報道，機械通氣時(shí)間是發(fā)生BPD的獨立危險因素，尤其是通氣時(shí)間超過(guò)7d以上。此外，高氧暴露也可引起肺水腫、炎性反應、纖維蛋白沉積以及PS活性降低，同時(shí)引發(fā)氧自由基增多，進(jìn)一步加重炎性反應，導致早產(chǎn)兒BPD。大量研究顯示，早產(chǎn)兒吸氧濃度越高、時(shí)間越長(cháng)，BPD發(fā)生率越高。

　　2.4感染

　　產(chǎn)前宮內感染能夠產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)，引起前列腺素水平增高，導致胎兒肺部發(fā)育受阻，誘發(fā)早產(chǎn)。出生后進(jìn)一步引發(fā)炎癥反應瀑布，使氣道、肺血管及間質(zhì)損傷加重，因此，宮內感染可能是BPD的重要危險因素。此外，宮內巨細胞病毒感染會(huì )導致全身多臟器損傷，累及到肺臟，引起肺部發(fā)育障礙，生后肺損傷持續存在，最終發(fā)生BPD。

　　由于早產(chǎn)兒抵抗力低，免疫功能不足，生后也易發(fā)生肺部感染，促發(fā)肺部炎癥反應，加重肺損傷。且反復感染不容易撤離機械通氣，延長(cháng)機械通氣時(shí)間，進(jìn)一步加重氧化應激及肺損傷，導致惡性循環(huán)，這些均與BPD的發(fā)生有關(guān)。

　　2.5動(dòng)脈導管未閉(PDA)

　　近來(lái)研究表明，PDA是BPD發(fā)生的危險因素。由于PDA發(fā)生嚴重左向右分流，導致肺充血、水腫，左向右分流持續存在，進(jìn)一步導致肺血管損傷，肺動(dòng)脈高壓、右心室負荷加重，加重肺部炎癥反應。同時(shí)，PDA分流量較大者撤機更加困難，致使長(cháng)時(shí)間依賴(lài)機械通氣。研究顯示，早產(chǎn)兒PDA分流量越大、持續時(shí)間越長(cháng)，BPD發(fā)生率越高，病情越嚴重。

　　2.6子癇

　　有研究顯示，先兆子癇也是BPD的獨立危險因素。對1988年至2009年于瑞典出生的106339例早產(chǎn)兒的隊列研究發(fā)現子癇前期是BPD最強的危險因素。但也有研究不支持，如O′shea等對753例早產(chǎn)兒研究發(fā)現，其中138例(18.3%)是母親子癇前期，但與BPD的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性，調整混雜變量后仍無(wú)明顯相關(guān)性。因此，子癇前期與BPD的關(guān)系尚存爭議。

　　2.7其他

　　研究發(fā)現，BPD患兒對腎上腺皮質(zhì)激素的反應性降低。由于皮質(zhì)醇能夠有效抑制炎癥反應，腎上腺功能相對不全可通過(guò)促發(fā)肺部炎性反應誘導BPD發(fā)生。營(yíng)養對于肺的發(fā)育和成熟有一定作用，營(yíng)養不良嚴重影響患兒肺功能。此外，出生輸液不當導致肺間質(zhì)性肺水腫及肺動(dòng)脈高壓、敗血癥、貧血、胃食管反流、維生素缺乏，以及母親高齡妊娠、妊娠次數多及母孕期體重增長(cháng)少等，亦增加了BPD易患性。

　　3、防治

　　3.1產(chǎn)前預防

　　3.1.1預防早產(chǎn)

　　對具有早產(chǎn)危險因素(如孕期負性事件，包括與家人發(fā)生爭吵、夫妻感情不好、工作不順利或者工作、生活環(huán)境差、發(fā)生意外不幸等，孕期吸煙或吸二手煙，胎膜早破，妊高征，前置胎盤(pán)和臀位等)的孕婦應提前給予適當的保護性措施，并應該轉運至具備新生兒搶救經(jīng)驗的圍產(chǎn)中心，產(chǎn)前予適當糖皮質(zhì)激素治療。研究表明每周注射17α-己酸羥孕酮可以降低高危產(chǎn)婦的早產(chǎn)及新生兒相關(guān)并發(fā)癥(如顱內出血、壞死性小腸結腸炎、對氧需求等)的發(fā)生率。對于胎齡較小的早產(chǎn)兒，產(chǎn)前應用糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)加快PS成熟，促進(jìn)肺組織發(fā)育，降低新生兒RDS的發(fā)生率，從而減輕相關(guān)肺部疾病。

　　3.1.2產(chǎn)前感染防治

　　對孕周<37周胎膜早破的孕婦應給予抗生素治療，以減少早產(chǎn)的發(fā)生。

　　3.2出生后防治

　　3.2.1INSURE技術(shù)

　　外源性PS替代治療已被公認。近年來(lái)，INSURE技術(shù)(即早期進(jìn)行氣管插管-PS-拔管使用CPAP)被應用于臨床，并取得了一定的療效。有研究顯示，出生體重<1500g的RDS患兒，INSURE組較機械通氣組的氣胸、肺出血、病死率及需要氧氣支持時(shí)間等均明顯降低。另一項研究回顧性分析633例極低出生體重兒應用INSURE技術(shù)或聯(lián)合CPAP治療，發(fā)現INSURE聯(lián)合CPAP組BPD發(fā)生率比插管使用PS但未及時(shí)拔管、未使用CPAP組降低43%，同時(shí)機械通氣、利尿劑和氧氣的使用率均降低。在出生后1周，CPAP可改善呼吸系統預后，包括提高存活率和撤機率，降低機械通氣平均使用天數及BPD的發(fā)病率和病死率。CPAP也可降低早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，但腦室出血發(fā)生率增加，與對照組比較差異有統計學(xué)意義。

　　3.2.2營(yíng)養支持

　　BPD常見(jiàn)于出生體重低、胎齡小的早產(chǎn)兒，而這類(lèi)患兒由于缺氧、電解質(zhì)代謝紊亂、攝入不足、能量消耗增加等常伴有營(yíng)養不良，故保證充足的能量供應，維持電解質(zhì)及微量元素平衡，可以增強機體抗感染、抗氧化能力，有利于呼吸系統正常發(fā)育。維生素A具有維持呼吸道上皮細胞結構及功能的重要作用，Meyer等研究發(fā)現，早期大劑量補充維生素A能夠降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率，但目前尚未將預防或治療早產(chǎn)兒BPD納入維生素A的藥物適應證。

　　3.2.3激素

　　糖皮質(zhì)激素因其具有強大的抗炎作用，是最早用于預防和治療早產(chǎn)兒BPD藥物之一。Yeh等對265例極低出生體重兒研究表明，氣管內應用PS及布地奈德可顯著(zhù)降低BPD及病死率，而未見(jiàn)直接不利影響。但鑒于糖皮質(zhì)激素的多種不良反應，如高血壓、感染、生長(cháng)不良、消化道出血等，目前美國、加拿大及歐洲發(fā)布的早產(chǎn)兒應用指南均不推薦早期常規使用激素治療。有研究表明地塞米松全身應用會(huì )增加腦性癱瘓的風(fēng)險。目前建議對出生后撤機困難及可能發(fā)展為BPD的早產(chǎn)兒可應用小劑量地塞米松，且需要對神經(jīng)系統發(fā)育進(jìn)行長(cháng)期隨訪(fǎng)。

　　3.2.4咖啡因

　　為甲基黃嘌呤類(lèi)藥物，可能通過(guò)減少患兒對呼吸支持的需求，從而減少早產(chǎn)兒BPD發(fā)生。有研究報道，對2006例出生體重為500～1250g活產(chǎn)可隨訪(fǎng)的新生兒隨機分組，與安慰劑組比較，使用咖啡因組氣管插管、正壓通氣及氧療時(shí)間可縮短1周，在矯正胎齡36周時(shí)BPD發(fā)生率明顯降低，且在糾正月齡18個(gè)月時(shí)患兒死亡、殘疾、神經(jīng)系統不良結局發(fā)生率亦低于安慰劑組。另一項研究也顯示，矯正胎齡18個(gè)月齡時(shí)，咖啡因組病死率及神經(jīng)感覺(jué)功能障礙發(fā)生率明顯減少。上述研究結果提示，早期使用咖啡因對早產(chǎn)兒肺和腦均有保護作用。歐洲一項研究發(fā)現，早期使用咖啡因(生后2d內)較晚期使用(生后3～10d)，BPD的發(fā)生率由36.1%升至46.7%。但也有研究發(fā)現，咖啡因可能加重胃食管反流，早期使用可能增加壞死性小腸結腸炎風(fēng)險，因此，咖啡因開(kāi)始使用的最佳時(shí)間仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

　　3.2.5控制感染

　　大環(huán)內酯類(lèi)抗生素對治療慢性肺部疾病有一定療效。阿奇霉素參與炎癥反應，并能清除自由基、抑制中性粒細胞的遷移、抑制多種促炎因子，對解脲脲原體亦有良好效果。但有研究報道給予紅霉素、阿奇霉素治療并不能降低BPD發(fā)生率。一項應用克拉霉素的隨機對照研究顯示，研究組BPD發(fā)生率2.9%，明顯低于安慰劑組36.4%。但確切的療效仍有待于進(jìn)一步研究。

　　3.2.6氧療

　　維持適宜的動(dòng)脈血氧分壓與氧飽和度是防治BPD的重要策略之一，但目前對于預防BPD的最佳氧飽和度值仍無(wú)統一標準。一項大樣本研究顯示，將4911例早產(chǎn)兒(胎齡<28周)隨機分為低氧組(SpO285%～89%)和高氧組(SpO291%～95%)，隨訪(fǎng)至糾正胎齡36周，發(fā)現低氧組患兒病死率、壞死性小腸結腸炎發(fā)病率明顯高于高氧組，但嚴重的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變發(fā)病率明顯低于高氧組，而B(niǎo)PD、腦損傷及動(dòng)脈導管開(kāi)放，兩組無(wú)明顯差異。另有研究報道，對已患有BPD的早產(chǎn)兒，維持氧飽和度在88%～94%可預防右心力衰竭。我國2013年版最新修訂的《早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南》中規定，盡量以最低的氧體積分數維持PaO2在50～80mmHg，TcSO2在88%～93%，矯正胎齡34周后TcSO2也不宜高于95%。

　　3.2.7其他

　　早產(chǎn)兒液體攝入過(guò)多可導致動(dòng)脈導管開(kāi)放、肺水腫，從而增加BPD的發(fā)生風(fēng)險，利尿劑的合理使用可以通過(guò)減輕肺水腫進(jìn)而降低氣道阻力、改善肺順應性，改善肺功能。但與此同時(shí)應嚴密注意其不良反應(如電解質(zhì)失衡等)，及時(shí)予以糾正。利尿劑在BPD方面的使用療效目前尚未明確。此外，在一些關(guān)于BPD的動(dòng)物實(shí)驗中發(fā)現，抗氧化治療(如SOD)可以減輕高氧肺損傷。促紅細胞生成素有助于保護肺泡的正常結構，促進(jìn)血管生成并減少肺組織纖維化，但其確切療效仍需進(jìn)一步證實(shí)。