侵襲性真菌病(invasivefungaldisease，IFD)多發(fā)于免疫功能低下人群，是血液病/癌癥患者接受化療或造血干細胞移植后較常見(jiàn)的機會(huì )性感染之一，伴隨較高病死率。隨著(zhù)標準劑量化療和造血干細胞移植開(kāi)展，IFD發(fā)生率呈現增高趨勢。而真菌預防及治療進(jìn)展也使IFD流行病學(xué)特點(diǎn)發(fā)生變遷。為規范IFD臨床診療和建立IFD臨床研究的統一平臺，學(xué)術(shù)界建立和推出一系列IFD診治指南[1,2,3,4,5,6]。中國侵襲性真菌感染工作組結合國際學(xué)術(shù)界指南的更新、中國大樣本流行病學(xué)研究等最新進(jìn)展，相應制定、更新了我國"血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準和治療原則"(后文簡(jiǎn)稱(chēng)IFD指南)。現對我國新修訂版指南中關(guān)于未確定IFD的概念、影像學(xué)診斷和診斷驅動(dòng)治療策略的內在邏輯和臨床意義進(jìn)行解讀。

　　一、未確定IFD的定義

　　目前臨床上IFD的診斷廣泛采用歐洲癌癥研究和治療組織/美國真菌病研究組(EORTC/MSG)制定的診斷標準(2008版)[2]，強調診斷IFD必須符合臨床標準。其臨床標準的判斷依據主要是影像學(xué)和/或腔鏡檢查證實(shí)存在侵襲性IFD導致組織器官損害的客觀(guān)依據，取消既往診斷標準中的次要臨床標準(主要包括非特異性的臨床癥狀和/或體征)[2]。EORTC/MSG制定的標準為國際學(xué)術(shù)界廣泛接受，我國2013年版IFD指南[7]也相應進(jìn)行了更新。

　　嚴格的IFD診斷標準優(yōu)點(diǎn)在于判斷確診、臨床診斷和擬診IFD的客觀(guān)證據可靠性高，但同時(shí)也存在一定缺陷，尤其是診斷標準的提升使既往符合確診、臨床診斷和擬診IFD標準的患者人群明顯減少，相當數量患者的診斷級別從符合擬診或臨床診斷IFD降至不符合診斷標準。如臨床研究顯示，臨床上出現影像學(xué)和微生物學(xué)異常但未達到IFD診斷級別的患者，在血液惡性疾病化療患者中的比例達25%以上，其臨床轉歸和IFD病死率與擬診IFD接近，提示這部分患者IFD可能性仍高，不能輕易排除[8]。

　　為解決這一臨床診治難題，我國"血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則(第四次修訂版)"[7]緊密結合臨床實(shí)踐創(chuàng )新性提出"未確定IFD"概念。未確定IFD定義特指患者未達到確診、臨床診斷和擬診IFD標準，無(wú)法確定IFD，但基于患者具有IFD高危因素和部分IFD感染的依據，不除外IFD可能。未確定IFD患者主要包括以下3類(lèi)：(1)非特異性胸部CT病灶且伴微生物學(xué)證據如血清半乳甘露聚糖(galactomannan，GM)試驗和/或(1，3)-β-D-葡聚糖[(1，3)-β-D-glucan,G]試驗陽(yáng)性；(2)非特異性胸部CT病灶不伴有微生物學(xué)證據(GM和/或G試驗陰性)；(3)僅微生物學(xué)證據(GM和/或G試驗陽(yáng)性)，CT影像學(xué)未見(jiàn)明顯異常。

　　二、CT影像學(xué)診斷和未確定IFD診斷

　　肺部IFD最常見(jiàn)病原體為曲霉菌。臨床研究提示，侵襲性肺曲霉菌病(IPA)的CT影像的特征性表現包括伴或不伴暈征的結節病灶、新月征和/或空洞形成，具有相對較強的特異性[9]，因此上述影像學(xué)特征也成為目前IFD臨床診斷標準的重要依據。

　　近年來(lái)的臨床研究顯示IPA影像學(xué)表現可呈多樣性，在確診或臨床診斷IPA患者發(fā)病的早期，CT影像學(xué)可呈非特征性的表現，如支氣管周?chē)鷮?shí)變影、支氣管擴張、小葉中心型微小結節影、樹(shù)芽征和/或毛玻璃樣改變等。隨著(zhù)疾病進(jìn)展(中位時(shí)間2周)，復查CT可在非特征性表現中出現新的特征性結節病灶、新月征或空洞[10,11,12]。進(jìn)一步的IPA動(dòng)物模型研究發(fā)現，IPA早期病變主要為累及肺泡和細支氣管的炎癥反應。隨感染進(jìn)展，曲霉菌菌絲侵犯肺血管，導致局灶肺組織梗死和/或伴出血等病理改變。IPA從肺泡和細支氣管突破侵襲血管的發(fā)展速度取決于宿主免疫狀態(tài)，化療誘導的中性粒細胞缺乏(簡(jiǎn)稱(chēng)"粒缺")模型中，IPA在數小時(shí)內產(chǎn)生血管侵襲；而免疫抑制劑藥物誘導模型中，血管侵襲發(fā)生相對緩慢，需數日[13]。根據上述研究結果，學(xué)術(shù)界提出IPA病理生理和影像學(xué)模式：(1)IPA早期累及肺泡和氣道，稱(chēng)氣道侵襲期，影像學(xué)呈支氣管周?chē)鷮?shí)變影、支氣管擴張征、小葉中心型微小結節影、樹(shù)芽征和毛玻璃樣改變等；(2)IPA進(jìn)展累及肺部血管，稱(chēng)血管侵襲期，影像學(xué)呈現伴或不伴有暈征的結節病灶、空氣新月征或空洞形成[14]。隨后研究發(fā)現，IPA侵襲模式與患者基礎疾病和臨床特征相關(guān)，如重度和/或長(cháng)時(shí)間粒缺為主的患者(惡性血液病化療)多表現為血管侵襲性，而因移植物抗宿主病接受糖皮質(zhì)激素等免疫抑制治療的造血干細胞移植患者氣道侵襲性表現更多見(jiàn)[15]。

　　IPA影像學(xué)研究結果進(jìn)一步深化了未確定IFD診斷的重要臨床意義。目前采用的IFD臨床診斷標準僅包括血管侵襲性IFD影像學(xué)特征，未包括氣道侵襲性IFD特征。因此影像學(xué)的特點(diǎn)對應于不同的IFD診斷級別：特征性改變對應擬診IFD；非特征性影像學(xué)改變對應未確定IFD。

　　對于依據影像學(xué)診斷的未確定IFD，診療思路如下：接受大劑量化療合并粒缺的未確定IFD患者，應考慮到IFD感染早期(氣道侵襲期)有迅速進(jìn)展成血管侵襲階段的可能；接受免疫抑制劑治療的未確定IFD患者(造血干細胞移植合并移植物抗宿主病)，應考慮為氣道侵襲IFD，較少伴有典型血管侵襲的影像學(xué)改變。因此上述病例均無(wú)法排除IFD可能，應加強CT影像學(xué)(如每周1次)和微生物學(xué)監測(如每周2～3次GM和/或G試驗)，或在臨床診療條件許可時(shí)進(jìn)行支氣管鏡檢、肺泡灌洗和真菌病原體檢查，以期進(jìn)一步明確IFD診斷或排除IFD。同時(shí)應進(jìn)行積極抗真菌藥物治療干預，防止患者從氣道侵襲期進(jìn)展成血管侵襲階段(粒缺患者)，或通過(guò)早期治療降低氣道侵襲性真菌病的病死率(造血干細胞移植患者)。

　　三、診斷驅動(dòng)治療和未確定IFD

　　診斷驅動(dòng)治療(diagnostic-driventherapy)即搶先治療(pre-emptivetherapy)，特指具有IFD臨床、影像學(xué)(CT)和/或微生物學(xué)(GM和G試驗)依據，但尚未達到臨床診斷或確診IFD標準患者的抗真菌治療策略。目的是避免經(jīng)驗治療的盲目性和減少過(guò)度抗真菌治療，同時(shí)對可疑IFD患者盡早啟動(dòng)抗真菌治療，以提高抗真菌治療有效率、降低延遲治療導致IFD的高病死率[16]。

　　一項研究分析了117例廣譜抗菌藥物治療無(wú)效的粒缺發(fā)熱患者，41例(35%)符合經(jīng)驗治療，采用GM試驗連續2次陽(yáng)性和/或高分辨率CT檢查陽(yáng)性或支氣管肺泡灌洗液檢測證實(shí)真菌感染啟動(dòng)診斷驅動(dòng)治療，抗真菌治療率從35%降低到7.7%，僅8%粒缺發(fā)熱和22%持續發(fā)熱患者達到診斷驅動(dòng)治療標準，同時(shí)發(fā)現10例未出現持續發(fā)熱的可疑真菌感染患者[17]。一項隨機對照臨床研究提示，診斷驅動(dòng)治療顯著(zhù)降低抗真菌藥物使用率(約20%)，其中白血病完全緩解鞏固化療患者，診斷驅動(dòng)治療組最終確診和臨床診斷IFD發(fā)生率與經(jīng)驗治療組無(wú)差異；而初治白血病誘導化療患者，診斷驅動(dòng)治療組IFD發(fā)生率高于經(jīng)驗治療組[18]。近來(lái)歐洲一項經(jīng)驗治療和診斷驅動(dòng)治療的隨機對照藥物經(jīng)濟學(xué)研究表明，診斷驅動(dòng)治療和經(jīng)驗治療的成功率的差異無(wú)統計學(xué)意義(36.5%比33.9%)；藥物經(jīng)濟學(xué)分析顯示，對于抗真菌治療成功者的平均費用，診斷驅動(dòng)治療較經(jīng)驗治療降低37.7%[19]。因此，學(xué)者們認為目前循證醫學(xué)依據尚不足以支持以診斷驅動(dòng)治療替代經(jīng)驗治療，但開(kāi)展診斷驅動(dòng)抗真菌治療將成為血液病患者IFD治療的發(fā)展趨勢。

　　抗真菌藥物的診斷驅動(dòng)治療的重要臨床意義在于：(1)啟動(dòng)診斷驅動(dòng)治療基于臨床感染發(fā)熱、CT影像學(xué)和微生物真菌抗原檢測等診斷手段，避免單純以非特異性的發(fā)熱表現啟動(dòng)經(jīng)驗性抗真菌治療的盲目性；(2)診斷驅動(dòng)治療推薦用于IFD低危患者(如粒缺持續時(shí)間<7d)，其總體療效與經(jīng)驗治療相當，但顯著(zhù)降低抗真菌藥物使用率，而對于IFD高危患者(如粒缺持續時(shí)間>10d)更推薦經(jīng)驗治療；(3)為未確定IFD患者提供重要的早期抗真菌治療策略，即患者存在IFD危險因素、微生物學(xué)診斷依據(GM或G試驗陽(yáng)性)和/或影像學(xué)診斷依據(CT影像學(xué)非特征性表現)，尚未達到確診、臨床診斷和擬診IFD級別時(shí)即可進(jìn)行早期抗真菌治療，對降低IFD病死率、改善未確定IFD患者的預后有意義。

　　綜上所述，基于嚴格的IFD診斷標準，確診、臨床診斷和擬診IFD診斷依據明確；臨床上具有IFD高危因素而臨床和微生物學(xué)檢查未達診斷級別的患者，其診斷和治療存在盲區。未確定IFD診斷概念的提出適應了IFD診斷標準調整后臨床實(shí)踐的需求，為這部分臨床影像學(xué)和微生物學(xué)診斷存在顯著(zhù)異質(zhì)性的患者提供了重要臨床診療路徑，而且為針對性開(kāi)展臨床研究提供重要的分組標準。未確定IFD與IFD影像學(xué)的非特征性表現和診斷驅動(dòng)治療策略具有內在邏輯關(guān)聯(lián)，其臨床意義在于為具有IFD高危因素、影像學(xué)或微生物學(xué)異常，但尚未滿(mǎn)足確診、臨床診斷和擬診IFD級別的患者提供了積極有效的早期診斷和治療思路(圖1)。對未確定IFD患者應強調動(dòng)態(tài)隨訪(fǎng)影像學(xué)和微生物學(xué)檢查，根據新的診斷證據，將患病人群進(jìn)一步更新為確診、臨床診斷、擬診IFD或排除IFD。診斷驅動(dòng)治療提供了重要的早期抗真菌治療策略，對降低未確定IFD人群的病死率具有意義。