個(gè)體化醫療正越來(lái)越受到臨床醫學(xué)界的重視，而生物標志物是實(shí)施個(gè)體化醫療的基礎。生物標記物(Biomarker)是近年來(lái)隨著(zhù)免疫學(xué)、分子生物學(xué)和基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展而提出的一類(lèi)與細胞生長(cháng)、增殖、疾病發(fā)生等有關(guān)的標志物；能反映正常生理過(guò)程或病理過(guò)程或對治療干預的藥物反應，在早期診斷、疾病預防、藥物靶點(diǎn)確定、藥物反應以及其他方面發(fā)揮作用。尋找和發(fā)現有價(jià)值的生物標記物已經(jīng)成為目前研究的一個(gè)重要熱點(diǎn)。

　　生物谷：您和您的團隊發(fā)現并定義的全新腫瘤標志物熱休克蛋白90α（Hsp90α）被習總書(shū)記在去年的“科技三會(huì )”上列入建國以來(lái)的十項基礎科學(xué)突破，自主研發(fā)的定量檢測試劑盒是人Hsp90α被發(fā)現27年來(lái)全球唯一獲準用于臨床的產(chǎn)品，已獲得國家第三類(lèi)（最高類(lèi)別）醫療器械證書(shū)，并通過(guò)了歐盟認證，堪稱(chēng)科技成果高效率轉化的典范。您個(gè)人對這項成果是怎樣看待的？關(guān)于腫瘤標志物Hsp90α，目前只有您這一個(gè)產(chǎn)品獲準用于臨床檢測，轉化研究困難可想而知，您和您的團隊在研發(fā)的過(guò)程中克服了哪些困難？

　　回答：生命科學(xué)領(lǐng)域普遍存在基礎研究成果難以轉化到臨床應用的問(wèn)題。2016年5月30日，習近平總書(shū)記在“科技三會(huì )”講話(huà)中列舉了新中國成立以來(lái)的十項基礎科學(xué)突破，其中的“腫瘤早期診斷標志物”指的就是腫瘤標志物Hsp90α。從1983年至今，全世界的研究團隊圍繞Hsp90已經(jīng)發(fā)表了1萬(wàn)多篇SCI文章，其中影響因子超過(guò)20的論文有163篇（其中Cell33篇，Nature37篇，Science30篇，Lancet2篇），該領(lǐng)域已產(chǎn)生6位歐美院士，但真正地用于臨床的產(chǎn)品全球只有一個(gè)，就是我們團隊自主研發(fā)的Hsp90α定量檢測試劑盒。該成果入選“2013年清華大學(xué)十大新聞”，并在2015年被科技部列為“輝煌十二五”重大原創(chuàng )性成果。DNA雙螺旋結構發(fā)現者之一、諾獎得主詹姆斯·沃森來(lái)信指出，該研究成果“向攻克癌癥這一目標又前進(jìn)了一大步”。從這點(diǎn)來(lái)看，這項來(lái)之不易的成果確實(shí)算得上科技成果轉化的一個(gè)成功范例。

　　我們在研發(fā)過(guò)程中確實(shí)克服了很多困難，比如資金、技術(shù)等。眾所周知，生物醫藥是投入高、周期長(cháng)、風(fēng)險大的行業(yè)。以新藥為例，美國的平均研發(fā)費用是十幾至幾十億美元，時(shí)間是12-15年；在中國，新藥的平均研發(fā)費用是幾億到十幾億人民幣，時(shí)間最短也是10-15年。需要強調的是，在醫藥領(lǐng)域，絕非錢(qián)和時(shí)間到位了就一定會(huì )做成產(chǎn)品。

　　Hsp90α定量檢測試劑盒的研發(fā)就存在多重技術(shù)壁壘：首先，人的Hsp90α結構極富變化，其完整的結構至今沒(méi)有得到解析，此外，血液成分非常復雜，存在大量干擾檢測的因素，而且還因人而異，導致檢測結果重現性差。我們利用獨有的國際領(lǐng)先重組蛋白質(zhì)藥物大規模制備關(guān)鍵技術(shù)獲得了高純度、高穩定性的Hsp90α蛋白，并以此為基礎開(kāi)發(fā)出靈敏度高、特異性強的抗體，進(jìn)而研發(fā)出性能穩定、可用于臨床的Hsp90α定量檢測試劑盒，其檢測結果重現性好、精準度高，不受血液中其它成分干擾。總而言之，一個(gè)創(chuàng )新醫藥產(chǎn)品經(jīng)常是科研工作者傾盡畢生精力才能獲得的成果，而且失敗的概率遠高于成功，這就是很多項目無(wú)果而終的普遍原因。

　　生物谷：在臨床應用中，如果檢測結果顯示腫瘤標志物Hsp90α異常，是不是就說(shuō)明受試者患上了癌癥？請您跟大家簡(jiǎn)單介紹一下腫瘤標志物Hsp90α檢測的意義何在，以及應如何正確看待其他臨床中常用的腫瘤標志物？

　　回答：腫瘤標志物是能夠反映腫瘤存在和生長(cháng)的一類(lèi)物質(zhì)，通常在腫瘤患者體內的含量遠遠超過(guò)健康人。一般情況下，腫瘤標志物濃度的升高和變化可以提示腫瘤的存在和病情變化。因此，如果Hsp90α檢測結果超出正常值范圍，我們通常認為受試者罹患癌癥的風(fēng)險較大。同時(shí)，血漿Hsp90α的濃度也會(huì )受某些病理因素（如急性炎癥、創(chuàng )傷等）或應激條件（壓力過(guò)大、睡眠不足、飲酒等）的干擾，而發(fā)生測量值的異常升高。在這種情況下，我們會(huì )建議受試者調整生活作息后再復測，以排除干擾。當復測結果仍然呈陽(yáng)性或穩步升高時(shí)，受試者將被高度懷疑罹患惡性腫瘤。這時(shí)，應結合影像、病理等其他檢測手段和指標進(jìn)行綜合判定，以便盡快確診。癌癥患者如果監測發(fā)現Hsp90α檢測值大幅升高，通常提示病情的惡化。

　　類(lèi)似的情況在其他腫瘤標志物的臨床實(shí)踐中也很常見(jiàn)。所以，僅憑腫瘤標志物的單次檢測結果并不足以對癌癥進(jìn)行確診，而是應該結合多項臨床指標做出綜合分析和判斷。其實(shí)，即使是單一的影像或病理等檢測手段也很難成為惡性腫瘤的確診依據，一定要聯(lián)合使用才能得到更準確的診斷結果。

　　癌癥是危害人類(lèi)健康的重大疾病，中國每天新增萬(wàn)余癌癥病例，2015年全國約8.2人/分鐘確診為新增癌癥。慢性感染、吸煙和污染是導致中國癌癥發(fā)病率激增的元兇。在眾多癌癥中，肺癌和肝癌這兩種惡性腫瘤的發(fā)病率和致死率都名列前茅，是我國癌癥防治的重點(diǎn)。2016年初，全球癌癥領(lǐng)域頂級雜志——《CA：臨床醫師癌癥雜志》發(fā)布了中國癌癥統計數據，其中男性肺癌發(fā)病率為20.27%，死亡率為23.89%；女性肺癌發(fā)病率為12.09%，死亡率為17.7%。男性肝癌發(fā)病率為13.68%，死亡率為17.16%；女性肝癌發(fā)病率為6.87%，死亡率為11.10%。

　　目前，全新廣譜腫瘤標志物Hsp90α已獲得國家食藥總局批準用于肺癌和肝癌檢測，且檢測性能顯著(zhù)優(yōu)于臨床公認的肺癌標志物癌胚抗原（CEA）和肝癌標志物甲胎蛋白（AFP）。因此，對老百姓來(lái)說(shuō)，該成果最大的意義在于它能夠實(shí)現肺癌和肝癌的早發(fā)現、早治療，從而降低肺癌、肝癌的死亡率。

　　多年來(lái)，我國癌癥的死亡率居高不下的一個(gè)很重要的原因就是，大多數癌癥患者被發(fā)現時(shí)就已到中晚期，此時(shí)癌細胞已經(jīng)發(fā)生轉移，難以救治，生存期通常較短。事實(shí)上，很多人并不知道，癌癥如果能夠被早期發(fā)現，治愈率可達90%以上。因此，早發(fā)現、早治療已經(jīng)被醫學(xué)界公認為最有效的癌癥防治途徑。由于Hsp90α在腫瘤篩查、診斷、預后判斷、療效評價(jià)和高危人群隨訪(fǎng)等方面都具有重要的實(shí)用價(jià)值，其推廣和普及將有望通過(guò)推動(dòng)癌癥防治關(guān)口前移而使更多人獲益。

　　生物谷：我們知道人血漿Hsp90α是當今全球檢測性能最好的廣譜腫瘤標志物，2013年您和團隊成功證明了Hsp90α是全新肺癌標志物，2016年又成功地證明了Hsp90α是目前世界上性能最優(yōu)越的肝癌標志物，和其他的肝癌腫瘤標志物相比，您覺(jué)得Hsp90α的獨特之處是什么？是否會(huì )有更好的腫瘤標志物替代它？

　　回答：我們對16種腫瘤、1500多例癌癥患者進(jìn)行了臨床前試驗，其結果初步驗證了Hsp90α與惡性腫瘤之間均存在顯著(zhù)的相關(guān)性，并于2013年完成肺癌臨床試驗，參與單位包括中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院、軍事醫學(xué)科學(xué)院附屬醫院、北京腫瘤醫院、廈門(mén)市第一醫院、首都醫科大學(xué)附屬北京胸科醫院、解放軍三0九醫院、上海胸科醫院和首都醫科大學(xué)附屬朝陽(yáng)醫院。肝癌臨床試驗于2016年完成，參與單位包括浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院、浙江省人民醫院和山東省腫瘤醫院。Hsp90α用于肝癌檢測具有三個(gè)突出的優(yōu)點(diǎn)：靈、準、早。靈是指靈敏度，Hsp90α檢測肝癌的靈敏度為93%，而目前臨床公認的肝癌標志物甲胎蛋白（AFP）在本次平行比對的臨床試驗中靈敏度僅為53%；準是指對AFP檢測結果為陰性（即：AFP檢不出）的肝癌患者，Hsp90α的檢出率高達94%；早是指可以發(fā)現早期肝癌，腫瘤細胞在早期就能夠分泌Hsp90α進(jìn)入病人血液，其檢測靈敏度是91%，而AFP對早期肝癌很不敏感。同時(shí)，Hsp90α對肝細胞癌、肝內膽管癌、混合性肝癌等常見(jiàn)肝癌類(lèi)型均有較高的靈敏度，極大地突破了AFP僅對肝細胞癌較為適用的檢測局限。此外，Hsp90α檢測肺癌的靈敏度也顯著(zhù)高于公認的肺癌標志物癌胚抗原（CEA）和細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）。

　　以上數據說(shuō)明，Hsp90α是目前全球檢測性能最好的廣譜腫瘤標志物。目前，結直腸癌、乳腺癌等臨床試驗即將結束，已初步顯示出優(yōu)于現有相應腫瘤標志物的數據。同時(shí)，Hsp90α具有很多獨特的性質(zhì)，對于我們深入理解這個(gè)蛋白質(zhì)作為腫瘤標志物的價(jià)值具有重要意義，比如：Hsp90α是重要的分子伴侶蛋白，其在細胞中的含量高于其他蛋白質(zhì)平均含量的數萬(wàn)倍，在生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用；Hsp90在進(jìn)化上非常保守，其同源物——原核生物藍藻Hsp90的同源物出現在35億年前，遠遠早于人類(lèi)。這些特質(zhì)對于一個(gè)優(yōu)秀的腫瘤標志物來(lái)說(shuō)非常重要。科技總是在不斷進(jìn)步，相信若干年后一定會(huì )出現更多新的腫瘤標志物，但“替代”這個(gè)說(shuō)法不太合適。因為不同腫瘤標志物之間的關(guān)系應該是既重疊又互補的，正是這種關(guān)系，使通過(guò)發(fā)現更多腫瘤標志物來(lái)提高癌癥檢測準確率變得有意義。

　　生物谷：1月9日的NatureMedicine雜志上來(lái)自法蘭克福大學(xué)的研究人員發(fā)現了一種新的生物標志SAMHD1物能夠高精度檢測出哪些患者的用藥情況，為目前無(wú)法得到有效治療的患者帶來(lái)了新的希望，是個(gè)很不錯的研究進(jìn)展。醫學(xué)是個(gè)不斷推進(jìn)的過(guò)程，您有什么看好的新的研究或進(jìn)展嗎？或者您接下來(lái)有什么研究方向可以跟大家分享一下？

　　回答：精準醫療是國際公認的發(fā)展方向，近年來(lái)產(chǎn)生了不少具有良好應用前景的檢測和治療的靶點(diǎn)和方法，但大多數還有待臨床大數據驗證，而這正是轉化醫學(xué)區別于其他領(lǐng)域的一個(gè)重要特點(diǎn)。

　　過(guò)去的十幾年里，我帶領(lǐng)團隊圍繞Hsp90α的探究從未停止過(guò)，對這個(gè)蛋白以及它參與調控的主要途徑也有了更多更深的理解。接下來(lái)，我們將借助于這些信息和我們的核心技術(shù)，研發(fā)出更加靈敏、準確的癌癥檢測產(chǎn)品，目標是通過(guò)實(shí)現癌癥早診早治，將癌癥死亡人數大幅下降。我對科研使命的理解是切實(shí)改善人類(lèi)生活，完成這個(gè)課題也算是一種實(shí)踐吧。