11月14~16日，首屆“中國醫藥創(chuàng )新與投資大會(huì )”在蘇州召開(kāi)，100多家上市生物醫藥公司參與大會(huì )。大會(huì )主辦方中國藥促會(huì )會(huì )長(cháng)宋瑞霖在會(huì )議召開(kāi)前夕接受《研發(fā)客》專(zhuān)訪(fǎng)時(shí)說(shuō)，本次創(chuàng )新與投資大會(huì )最大的特色在于大量創(chuàng )新藥臨床試驗數據將首次現場(chǎng)發(fā)布，這如有歐美的做法，一個(gè)新藥在啟動(dòng)或完成一項大型臨床試驗之前，所有關(guān)鍵信息向社會(huì )、業(yè)界、試驗機構、公眾和資本市場(chǎng)披露。

　　“在歐美，一個(gè)新藥物分子是由誰(shuí)發(fā)起，誰(shuí)作為研究主導，研究進(jìn)程如何，在哪些試驗機構進(jìn)行臨床研究，受試者招募的情況如何等，都要知會(huì )與臨床研究進(jìn)程相關(guān)的投資人、股東和申辦者，并明晰各自的責權利。相信隨著(zhù)會(huì )議的召開(kāi)，中國創(chuàng )新藥也會(huì )形成這樣的利益圈。”宋瑞霖說(shuō)。

　　11月14日是世界糖尿病日，華領(lǐng)醫藥首次發(fā)布原研降糖新藥Ⅱ期臨床研究數據。作為首個(gè)非腫瘤領(lǐng)域的慢性疾病首創(chuàng )新藥HMS5552的研發(fā)歷程在全球授權合作模式、試驗方案設計、原始創(chuàng )新藥審評等環(huán)節上，都具有中國引領(lǐng)的特色。

　　《研發(fā)客》借此回顧華領(lǐng)醫藥從創(chuàng )立到成功完成糖尿病新藥II期臨床研究，快速推進(jìn)產(chǎn)品的過(guò)程，闡明中國創(chuàng )新藥研發(fā)環(huán)境日漸完備。相信未來(lái)這樣成熟多元的生態(tài)鏈條將催生出更多的原始創(chuàng )新藥物在中國上市。

　　“中國生物醫藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展到今天，應該有一個(gè)讓投資人、企業(yè)和相關(guān)利益者聚在一起直接對接的會(huì )議。”11月14日由中國醫藥創(chuàng )新促進(jìn)會(huì )主辦的首屆“中國醫藥創(chuàng )新與投資大會(huì )”上，在首次發(fā)布了糖尿病原創(chuàng )新藥HMS5552Ⅱ期臨床研究數據后，華領(lǐng)醫藥總經(jīng)理陳力博士如是告訴《研發(fā)客》。

　　借鑒JPMorgan大會(huì )，在會(huì )議中發(fā)布各家公司的最新臨床研究動(dòng)態(tài)，其實(shí)最早是陳力與大會(huì )主辦方和組委會(huì )的想法。參與過(guò)多次國際大會(huì )的陳力，認為這樣的方式能讓投資人更好更直接地跟CEO對接。

　　實(shí)際上，在籌備大會(huì )的同時(shí)，陳力最近也忙著(zhù)將整理完畢的HMS5552的Ⅱ期臨床研究結果，以及支持上Ⅲ期臨床試驗的動(dòng)物長(cháng)期毒性良好結果，一并匯報到藥品審評中心，為即將開(kāi)始的HMS5552的Ⅲ期臨床而奔走。緊密排在日程表的另一項工作則是，將華領(lǐng)外包、合作、代加工這套經(jīng)驗有效地總結歸納，在實(shí)行上市許可人制度試點(diǎn)的過(guò)程中，轉化成產(chǎn)業(yè)上可行的模式。

　　押寶糖尿病領(lǐng)域

　　成立于2011年6月的華領(lǐng)醫藥，是“海歸”回國創(chuàng )業(yè)大潮中的重要一員。其創(chuàng )始人陳力曾在羅氏全球研發(fā)中心工作多年，在代謝類(lèi)疾病、自身免疫疾病和腫瘤創(chuàng )新藥研發(fā)工作中有著(zhù)豐富的經(jīng)驗，并于2004年回國創(chuàng )建了羅氏中國研發(fā)中心，為中國生物醫藥研發(fā)創(chuàng )新引進(jìn)了新的理念和思路。

　　在羅氏多年的浸淫，讓陳力成為“聯(lián)合創(chuàng )新”的擁躉，并在華領(lǐng)醫藥不斷踐行這一理念。成立6個(gè)月后，華領(lǐng)即與羅氏開(kāi)展合作，引進(jìn)羅氏葡萄糖激酶激動(dòng)劑項目全球開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)銷(xiāo)售權，這個(gè)項目正是目前已結束臨床Ⅱ期的HMS5552。這筆交易引領(lǐng)了國內創(chuàng )新藥企從跨國企業(yè)引入項目的風(fēng)潮。

　　實(shí)際上，引入HMS5552是華領(lǐng)考察了全球200多個(gè)項目的結果。在全球都聚焦抗腫瘤藥物研發(fā)的熱潮時(shí)，華領(lǐng)卻把1/200的好項目幾率傾注在糖尿病領(lǐng)域。

　　有著(zhù)巨大臨床需求是華領(lǐng)選擇該領(lǐng)域的重要原因。根據國際糖尿病聯(lián)合會(huì )2015年的數據，目前全球有4.15億糖尿病成年患者，3.18億人存在患糖尿病的風(fēng)險，2型糖尿病占全球所有糖尿病病例的90%。

　　預計至2040年，每10個(gè)人中有一人患糖尿病。世界衛生組織2016年發(fā)布的報告則顯示，大多數糖尿病患者生活在發(fā)展中國家，中國糖尿病發(fā)病率更是呈“爆炸式”增長(cháng)，1980年只有不到5%的中國男性患有糖尿病，而目前這一比例超過(guò)10%。

　　盡管有巨大的市場(chǎng)需求，但在糖尿病藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，葡萄糖激酶激動(dòng)劑是最難的靶點(diǎn)，很多跨國企業(yè)在這一領(lǐng)域敗北，目前還沒(méi)有藥物成功上市。

　　陳力并不否認這其中的風(fēng)險，他表示，糖尿病藥物市場(chǎng)種類(lèi)繁多，但糖尿病人群增加的勢頭并未遏制住，就是因為現在的藥物無(wú)法解決糖尿病發(fā)病的根本原因——胰島功能的不停衰變。而葡萄糖激酶激動(dòng)劑作為一種全新機理的藥物，既能控制血糖，又能保護胰島細胞。解決胰島功能的不斷衰退，開(kāi)發(fā)出能夠穩定和提升胰島功能的產(chǎn)品，將會(huì )成為糖尿病治療領(lǐng)域一個(gè)重大的突破。國際上許多專(zhuān)家也普遍認識到這一點(diǎn)。這是華領(lǐng)選擇該項目的另一重要原因。

　　“我在羅氏就曾負責HMS5552的開(kāi)發(fā)，對這個(gè)項目有深刻的理解。引入該項目是借助國際研發(fā)的結果和中國患者的需求來(lái)做最佳的結合。同時(shí)，我們發(fā)現中國糖尿病患者的發(fā)病和歐美患者的發(fā)病有所差別，一開(kāi)始我們就希望針對中國糖尿病患者的特點(diǎn)來(lái)開(kāi)發(fā)個(gè)性化治療藥物。”

　　精準挖掘“金礦”

　　有人說(shuō)，許多跨國藥企開(kāi)發(fā)葡萄糖激酶激動(dòng)劑都失敗了，華領(lǐng)憑什么能成功；有人說(shuō)，中國的審批環(huán)境不好，沒(méi)有創(chuàng )新藥的土壤；還有人說(shuō)還沒(méi)有首創(chuàng )新藥在中國成功進(jìn)行PoC(概念驗證試驗)。在缺乏創(chuàng )新藥早期臨床經(jīng)驗的國內，這樣的質(zhì)疑聲音不絕于耳。

　　從HMS5552啟動(dòng)Ⅰ期到完成Ⅱ期臨床，4年時(shí)間中，華領(lǐng)兩次獲批在中國開(kāi)展臨床，一次獲批美國臨床，完成了4個(gè)Ⅰ期臨床和1個(gè)Ⅱ期臨床。陳力和他的團隊以此有力地回擊了所有的質(zhì)疑。

　　2012年9月26日，中國首艘航空母艦遼寧號下水；同一天，華領(lǐng)醫藥向中國藥監部門(mén)提交了糖尿病原創(chuàng )新藥HMS5552的I期臨床研究申請。距離其2月啟動(dòng)與羅氏的技術(shù)轉移僅相隔7個(gè)月。在此之前，國際上原創(chuàng )新藥早期臨床研究在中國實(shí)施是一個(gè)空白，跨國公司的試驗項目大多是進(jìn)入Ⅱ期研究階段才將中國納入開(kāi)發(fā)計劃。HMS5552這一機制新穎的全新化合物，以中國為核心進(jìn)行全球聯(lián)合開(kāi)發(fā)，被業(yè)內普遍認為意義重大。

　　為了保證臨床試驗的科學(xué)性，一開(kāi)始策劃項目的時(shí)候，華領(lǐng)就聘請了朱大龍和李曉英教授擔任臨床研究指導委員會(huì )的主任。朱大龍是南京鼓樓醫院內分泌科主任，并且是中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )候任主委。HMS5552的Ⅱ期臨床試驗正是在朱大龍領(lǐng)導下進(jìn)行。

　　而在Ⅱ期臨床的早期策劃階段，華領(lǐng)就創(chuàng )造了兩個(gè)第一。2015年4月，華領(lǐng)召開(kāi)Ⅱ期臨床啟動(dòng)會(huì )，參會(huì )者包括糖尿病領(lǐng)域各方面專(zhuān)家70位，這被朱大龍視作“中國參與人數最多，質(zhì)量最高的”一次Ⅱ期臨床啟動(dòng)會(huì )。另外，HMS5552的Ⅱ期臨床確定在中國22家臨床研究機構同時(shí)啟動(dòng)，也是中國歷史上啟用II期臨床中心最多的一次。多中心臨床可以有效提高研發(fā)進(jìn)度，也能納入中國不同地域的患者人群。

　　臨床試驗方案的設計往往決定試驗的成敗。與國際上一些GKA激動(dòng)劑產(chǎn)品不同，HMS5552在設計Ⅱ期臨床時(shí)，考慮到了更多藥物特性上的差異。陳力介紹，葡萄糖激酶的作用機理是依據血糖的水平控制兩種激素的分泌，保證人體血糖在4~7mmol/L這個(gè)有效范圍內，葡萄糖是它的天然激活劑，這是設計臨床時(shí)不可忽視的一點(diǎn)。HMS5552在設計臨床時(shí)，首先保證葡萄糖激酶對葡萄糖的感應能力為核心，而不是像一些藥物開(kāi)發(fā)僅以藥物劑量為準。此外，有別于阻斷劑在臨床Ⅱ期需進(jìn)行范圍較廣的劑量差異性的探索，尋找最高有效劑量，激活劑對于劑量的探索需要更加精準，在相對比較小的領(lǐng)域找到精準明確的最低有效劑量。

　　“就像挖掘金礦，要找到金礦所在的點(diǎn)，圍繞這個(gè)點(diǎn)進(jìn)行細致的探索。我們的設計，劑量范圍就在75毫克上下調動(dòng)，在這個(gè)范圍內探索布局。”

　　當然，想實(shí)現這種精準的定量，不能只依靠對靶點(diǎn)和藥物本身的認識。所以，華領(lǐng)聯(lián)合協(xié)和醫科大學(xué)的胡蓓教授建立了定量藥理學(xué)的模型，通過(guò)臨床Ⅰa、Ⅰb的數據，預測了II期臨床試驗的劑量，在此基礎上，進(jìn)一步探索了臨床Ⅱ期的劑量。

　　完成了對臨床方案的設計和早期準備，2015年9月2日，第一位受試者順利入組，HMS5552的Ⅱ期臨床正式開(kāi)始。600多位2型糖尿病患者經(jīng)過(guò)篩選后，接受安慰劑導入，對以前使用的藥物進(jìn)行洗脫，以達到入組的要求。經(jīng)過(guò)此篩選，258位患者入圍雙盲試驗，分別在4個(gè)劑量對照組，1個(gè)安慰劑組，接受為期12周的治療。

　　質(zhì)量管控雙保險

　　作為國內為數不多的首創(chuàng )新藥產(chǎn)品，除了在臨床方案的設計上有更多科學(xué)考慮、與國際接軌，在臨床質(zhì)量的管控上，華領(lǐng)也同樣以國際標準來(lái)自我要求。

　　在臨床試驗的過(guò)程中，由華領(lǐng)的合作伙伴泰格醫藥和藥明康德負責臨床研究的規范性管理。除此之外，華領(lǐng)自己的團隊也參與到臨床風(fēng)險管理過(guò)程中，進(jìn)行過(guò)100多次核查和稽查。

　　稽查工作同時(shí)還啟用了國內外的第三方稽查公司，以保證數據的可靠性和完整性。據陳力介紹，公司60%~70%的科研人員都參與到臨床研究相關(guān)的質(zhì)量管理過(guò)程，40%參與到非臨床的安全性評價(jià)、動(dòng)物研究、生產(chǎn)的管理和質(zhì)量控制。

　　“其實(shí)很多人不理解，既然已經(jīng)請了CRO、SMO來(lái)做管理，為什么還要配備自己的團隊。但這是企業(yè)保證臨床質(zhì)量的一個(gè)關(guān)鍵步驟。是華領(lǐng)團隊對于質(zhì)量管理的更高要求。”

　　這種高標準在數據審核方面也可見(jiàn)一斑。2016年8月，HMS5552的Ⅱ期臨床全部完成。9月初就開(kāi)始了對盲態(tài)數字的審核，審核進(jìn)行了兩輪。首先由各臨床中心的醫生以及泰格醫藥的數據管理團隊對臨床數據進(jìn)行盲態(tài)審查。這一輪結束后，華領(lǐng)又請原輝瑞中國研發(fā)中心的譚凌實(shí)博士剛成立的締脈公司來(lái)對數據管理和統計分析過(guò)程中的流程、運作規范、可能存在的風(fēng)險進(jìn)行分析和有效的控制。而這一切都是為了成功揭盲的一刻做準備。

　　2016年9月23日，大概是陳力最激動(dòng)也最忐忑的一天。這是HMS5552的Ⅱ期臨床揭盲的時(shí)刻。華領(lǐng)的團隊、譚凌實(shí)的締脈團隊、泰格醫藥數據管理團隊一起焦灼地等待，直到將近晚上8點(diǎn)，終于等到了揭盲成功。HMS5552的Ⅱ期臨床結果顯示，對糖化血紅蛋白降低幅度達到1.1%，相比降0.6%的西格列汀有明顯優(yōu)勢，而且可以控制全天的血糖。更至關(guān)重要的是，長(cháng)期用藥后，HMS5552有效提高了患者對于葡萄糖和胰島素的敏感性，提升了胰島β細胞的功能。從安全性來(lái)講，HMS5552也沒(méi)有發(fā)現其他產(chǎn)品在開(kāi)發(fā)中出現過(guò)的肝臟毒性、低血糖風(fēng)險、脂代謝異常現象。

　　事實(shí)上，對于當時(shí)在場(chǎng)的很多人而言，HMS5552揭盲的成功可能都意義非凡。泰格把其視作自己做過(guò)的原創(chuàng )新藥中的第一個(gè)成功者。譚凌實(shí)博士也表示，在大公司里做過(guò)很多次揭盲，這一次的感覺(jué)不一樣，像為中國新藥研發(fā)做出了貢獻。

　　而對于HMS5552進(jìn)一步的研究計劃也提上了日程。陳力表示，華領(lǐng)最近和美國梅奧醫院從事糖代謝研究的專(zhuān)家在上海開(kāi)了一場(chǎng)研討會(huì )，共同探討葡萄糖激酶激動(dòng)劑對2型糖尿病患者胰島素抵抗和胰島β細胞功能改善的機制，并將在這一領(lǐng)域最有權威的臨床機構梅奧醫院開(kāi)展進(jìn)一步的機制研究。

　　華領(lǐng)邀請的專(zhuān)家會(huì )采用3種同位素標記方式，探索代謝的過(guò)程，更有效說(shuō)明華領(lǐng)的激活劑對患者疾病狀態(tài)改善的機理。在此基礎上，陳力希望在明年年中啟動(dòng)HMS5552的Ⅲ期臨床試驗。而在美國已經(jīng)完成了HMS5552和二甲雙胍聯(lián)合使用的探索臨床，華領(lǐng)也正在計劃和國際上一些糖尿病藥物開(kāi)發(fā)企業(yè)共同探索在美國、歐洲還有日本聯(lián)合開(kāi)發(fā)產(chǎn)品。

　　搭建代謝性疾病管理平臺

　　華領(lǐng)一路的發(fā)展是印證國內創(chuàng )新藥環(huán)境劇烈變化的一個(gè)縮影。無(wú)論政策或是資本，對于創(chuàng )新的支持力度越來(lái)越明顯，正像陳力在許多場(chǎng)合強調的，國內的生物醫藥發(fā)展已經(jīng)逐漸進(jìn)入“天時(shí)地利人和”的階段。

　　HMS5552開(kāi)始臨床Ⅰ期的時(shí)候，藥審中心剛好啟用了特殊審批程序加快新藥審批速度，華領(lǐng)進(jìn)入了特殊審批通道，只用了8個(gè)月即拿到Ⅰ期臨床批件，創(chuàng )下了當時(shí)的記錄。HMS5552進(jìn)入臨床Ⅱ期時(shí)，恰逢一系列藥審改革的舉措，藥監部門(mén)開(kāi)始推動(dòng)“臨床試驗大批件”，華領(lǐng)受益于此，8個(gè)月的時(shí)間同時(shí)獲得了Ⅱ、Ⅲ期臨床批件，當時(shí)由“十二五”重大專(zhuān)項辦向藥審中心提出了優(yōu)先審評的資質(zhì)。支持創(chuàng )新，提供多渠道的優(yōu)先審評的政策趨勢是華領(lǐng)迅速推動(dòng)臨床的關(guān)鍵因素。

　　資本也是環(huán)境變化中不可忽視的一部分。迄今為止，華領(lǐng)已經(jīng)完成了3輪融資，每一輪資本的進(jìn)入都各有特點(diǎn)。

　　陳力介紹，早期建立公司時(shí)，是由上海聯(lián)和、WuXiVentures共同參與完成投資，并且帶動(dòng)了境外資本包括ARCH、Venrock、Fidelity的進(jìn)入。過(guò)去幾年中，成功的運作模式帶動(dòng)了資本市場(chǎng)對醫藥行業(yè)的關(guān)注。2015年華領(lǐng)引入B輪融資的時(shí)候，參與方已經(jīng)開(kāi)始包括總部在香港的匯橋資本以及國內的通和資本。而到了2016年4月，C輪融資的時(shí)候，已經(jīng)完全由中國的投資者嘉實(shí)投資、通和資本主導。從最早的境外到香港再到中國本土，對創(chuàng )新關(guān)注的戰線(xiàn)已經(jīng)逐漸向內轉移，投資者對于華領(lǐng)的關(guān)注，反映了國內投資界對于生物醫藥創(chuàng )新的認可。

　　實(shí)際上，在創(chuàng )新藥領(lǐng)域，好的項目越來(lái)越炙手可熱，考驗投資者的眼光。在陳力看來(lái)，投資人首先要關(guān)注的依然是團隊，而且關(guān)注點(diǎn)不應只是創(chuàng )始團隊的背景，更要關(guān)注團隊想實(shí)現的目標。

　　“另外，在生物醫藥行業(yè)僅是進(jìn)行資本的注入是行不通的，這是投資人普遍的誤區。投資者自己要有顧問(wèn)和專(zhuān)家團隊，能夠與企業(yè)的專(zhuān)家團隊進(jìn)行對等的交流；能夠對被投資的團隊的執行力、科學(xué)能力、管理能力進(jìn)行有效的判斷和支持，同時(shí)能在發(fā)展過(guò)程中點(diǎn)明可能出現的風(fēng)險點(diǎn)，規避投資風(fēng)險。”

　　對于企業(yè)而言，不同階段需要的資源不一樣。對于投資者的需求相應的也不盡相同。以華領(lǐng)為例，早期更需要投資者的人脈和國際資源，以看到全球最好的項目和即時(shí)的動(dòng)態(tài)，這是境外投資者和匯橋資本帶來(lái)的價(jià)值。后期，本土的投資者則帶來(lái)對中國的資本和產(chǎn)品市場(chǎng)的運作優(yōu)勢。

　　據陳力透露，華領(lǐng)下一輪融資將開(kāi)始考慮市場(chǎng)和生產(chǎn)銷(xiāo)售。目前，華領(lǐng)在上海MAH試點(diǎn)范圍內已開(kāi)始布局生產(chǎn)，保證HMS5552在Ⅲ期臨床和上市時(shí)候的生產(chǎn)，同時(shí)考慮自己建立市場(chǎng)和銷(xiāo)售的管理團隊。另外，由于早期進(jìn)行個(gè)性化治療的研究理念，HMS5552在開(kāi)發(fā)過(guò)程中發(fā)現了一些非常有效的生物標記物，這啟發(fā)了華領(lǐng)利用個(gè)性化診斷技術(shù)，未來(lái)可能會(huì )將企業(yè)打造一個(gè)代謝性疾病管理的平臺。