白血病是嚴重威脅人類(lèi)健康的一種惡性血液腫瘤。雖然造血干細胞移植能夠有效治愈白血病，但移植毒性及嚴重并發(fā)癥仍是影響其療效的主要原因，也限制了移植技術(shù)的應用。隨著(zhù)微移植技術(shù)的問(wèn)世與發(fā)展，白血病乃至惡性腫瘤的治療將進(jìn)入“高效微毒新時(shí)代”。本期我們請來(lái)了軍事醫學(xué)科學(xué)院附屬醫院血液科主任艾輝勝來(lái)為大家介紹有關(guān)微移植新技術(shù)的知識以及與其他治療的區別。

　　什么是微移植？

　　微移植是指在保存受者正常免疫功能的條件下進(jìn)行HLA（人類(lèi)白細胞抗原）配型不相合的造血干細胞移植的治療模式，這種方法不僅能夠發(fā)揮有效的抗白血病效應（高效），而且去除了傳統移植預處理的毒性，避免了移植物抗宿主病（GVHD），減輕了移植副作用（微毒）。在“微移植”中，患者僅接受能高效殺滅白血病和腫瘤細胞的化療。一般來(lái)說(shuō)，老年初診急性髓細胞白血病可以直接應用微移植治療，中青年中低危急性髓細胞白血病達到完全緩解后也可以進(jìn)行微移植治療。微移植能夠顯著(zhù)增加老年患者的完全緩解率以及存活時(shí)間，提高生活質(zhì)量。可以說(shuō)，“微移植”是繼清髓移植及非清髓移植后，白血病移植治療的第二次革命。

　　微移植的優(yōu)點(diǎn)

　　微移植能夠減低傳統移植預處理相關(guān)毒副作用，避免GVHD，達到供者微嵌合植入，發(fā)揮有效的抗白血病和抗腫瘤效應。因此，此方案不僅能應用于惡性血液病如白血病的治療，還可以拓展至實(shí)體瘤免疫治療領(lǐng)域。另一方面，微移植克服了傳統移植后患者長(cháng)期服用免疫抑制劑、造血及免疫重建慢等缺點(diǎn)，成為造血干移植治療領(lǐng)域的重大突破。

　　微移植的治療時(shí)長(cháng)

　　微移植治療過(guò)程不是一次性的，需要經(jīng)過(guò)4-5個(gè)療程的序貫治療。以老年患者為例，首次治療接受微移植誘導化療，達到完全緩解后進(jìn)行3-4個(gè)微移植鞏固化療，每個(gè)療程之間間隔3個(gè)月左右，一般完成治療需要1年左右，之后每三個(gè)月進(jìn)行隨訪(fǎng)檢查，如果無(wú)白血病殘留或復發(fā)的證據，則無(wú)需再次治療。治療間隔期和隨訪(fǎng)期患者能夠正常在家生活或恢復工作和學(xué)習，不需服用抗排異藥物。

　　微移植的治療費用

　　微移植包含化療和供者造血干細胞輸注兩部分，由于患者治療后造血恢復快，感染等相關(guān)并發(fā)癥減少，無(wú)傳統移植的毒副作用，所以，總體花費并不比單純化療的患者高太多，卻遠低于傳統移植的治療費用。

　　微移植與傳統治療方法的區別

　　1、突破年齡限制

　　清髓性造血干細胞移植：有年齡限制，55歲以上不能做。

　　非清髓造血干細胞移植：拓展了年齡范圍，但是70歲以上患者對移植耐受性差，并發(fā)癥多，療效不好。

　　微移植：已進(jìn)行微移植治療的患者年齡范圍是8歲到88歲。理論上說(shuō)，應該沒(méi)有年齡的限制。這是一個(gè)很大的進(jìn)步。

　　2、突破HLA配型限制

　　經(jīng)典移植：HLA配型全相合或半相合。但半相合移植GVHD發(fā)生率高。

　　微移植：無(wú)HLA配型限制，也不受親緣、血型限制。只要HLA配型不全相合的健康人都能夠作為供者。

　　3、突破傳統免疫治療

　　經(jīng)典的免疫治療：它使用的是成熟的免疫細胞，大部分來(lái)源于患者自己的細胞，比如腫瘤或惡性血液病患者，少部分來(lái)源異體細胞，基本程序都是先把自己和健康人的淋巴細胞采集出來(lái)，在體外培養刺激7-14天左右再輸回去，因培養刺激方法不同分DC、CIK、LAK、CTL和NK細胞等不同細胞產(chǎn)品。但是，惡性疾病患者免疫力本身就低下，自身的免疫細胞往往缺乏抗腫瘤的能力（腫瘤免疫耐受），即使體外激活恢復部分功能，也很難激活和改變體內現有的免疫功能。而且這些細胞都是已經(jīng)體外培養分化成熟的細胞，在身體里面不能長(cháng)期存活，所以一個(gè)療程治療之后細胞在體內就消失了。

　　微移植：屬于免疫治療范疇，但又不同于普通細胞免疫治療，它介于造血干細胞移植和免疫治療之間。微移植細胞采用的是和經(jīng)典移植相同的粒細胞集落刺激因子（GCSF）動(dòng)員后的外周血造血干細胞，均來(lái)源于HLA不相合健康供者。細胞在體外經(jīng)過(guò)特殊處理，增加了抗白血病活性后輸注給患者，但是輸注的細胞數量少于經(jīng)典移植。輸注的造血干細胞將在患者體內繼續分化成熟一段時(shí)間，最后少量植入患者體內長(cháng)期存活，最終達到微量嵌合植入，仿佛在患者體內安置了“臥底”，不僅發(fā)揮供者細胞的抗腫瘤效應，而且能夠激活或恢復（“策反作用”）患者自身免疫功能，產(chǎn)生受者抗腫瘤效應。

　　4、提高生存率

　　微移植已經(jīng)得到了國際上的認可，從國際報道的數據來(lái)看，傳統治療的老年患者2年無(wú)病存活率只有不到20%，而微移植的老年患者2年無(wú)病生存率接近40%。低危中青年急性髓性白血病的6年無(wú)病存活率可達到84.4%。相關(guān)文章發(fā)表在國際著(zhù)名雜志《blood》（血液）和《JCO》（臨床腫瘤學(xué)雜志）上。

　　5、減少副作用

　　傳統骨髓移植：清髓移植預處理采用的是致死劑量的放化療，非清髓移植雖然降低了預處理的劑量，但是移植相關(guān)副作用仍然比較大。所以說(shuō)，傳統移植中，清髓性移植是“高效高毒”，非清髓移植是“高效低毒”。

　　微移植（高效微毒）：微移植是不僅不采用致死劑量的放化療，而且避免應用免疫抑制劑，僅應用針對白血病細胞的化療，并輸注造血干細胞促進(jìn)造血恢復和發(fā)揮抗白血病效應，不僅“微毒”，而且“高效”。

　　微移植的未來(lái)發(fā)展

　　根據艾輝勝主任介紹，解放軍三零七醫院血液科是國內為數不多的能同時(shí)開(kāi)展血液病多種手段診斷和多層次系統特色治療的優(yōu)勢學(xué)科。全國第一例做骨髓移植就是這個(gè)醫院做的。現在微移植這項技術(shù)還在不斷發(fā)展中，急性白血病的微移植治療模式已經(jīng)日趨成熟，但針對其他病種的微移植還要探索個(gè)體化治療方案。

　　1、擴大病種。微移植已經(jīng)涵蓋了主要的惡性血液病和腫瘤，比如常見(jiàn)的急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、慢性粒細胞白血病，以及部分實(shí)體腫瘤，將來(lái)會(huì )覆蓋更多病種。現在只是惡性病，將來(lái)非惡性病，比如糖尿病、肝炎、狼瘡等，都有可能作為微移植研究的方向。

　　2、推廣應用。因為微移植的技術(shù)門(mén)檻比傳統移植低很多，易于操作，副作用小，治療費用低，便于基層醫院推廣應用，造福于更多的患者。凡是有大劑量化療經(jīng)驗，造血干細胞移植經(jīng)驗的血液病醫院都可以加入微移植團隊。

　　3、探索機制。迄今為止，西班牙、澳大利亞、加拿大、美國等國外專(zhuān)家參照已發(fā)表的微移植文章已經(jīng)成功復制了微移植技術(shù)并相繼發(fā)表研究結果，國內30多個(gè)中心也相繼開(kāi)展微移植臨床研究，這表明微移植治療方法和臨床療效已經(jīng)得到國際同行專(zhuān)家的認可和驗證。但是，微移植相關(guān)機制仍然在積極探索研究中，需要科學(xué)規范的擴大病例數量，積累更多的數據，同時(shí)積極進(jìn)行體外實(shí)驗研究，爭取早日突破機制研究，摘得珠峰雪蓮，擒得海底蒼龍。