免疫療法對癌癥的長(cháng)效緩解足以讓那些最嚴苛的腫瘤學(xué)家也開(kāi)始認為他們的患者還有被治愈的希望。遺憾的是，免疫療法只能在一小部分癌癥患者中產(chǎn)生治療反應。因此，免疫療法面臨的最大問(wèn)題不是如何保持長(cháng)效，而是如何在治療一開(kāi)始就使患者產(chǎn)生治療反應。

　　自然雜志發(fā)表的一篇論文報道了在這一方面取得的最新進(jìn)展，讓免疫療法對最難治療的一種癌癥產(chǎn)生療效。在一項包括12名患者的臨床試驗中，來(lái)自杜克大學(xué)的科學(xué)家使用樹(shù)突狀細胞疫苗和用于在免疫位點(diǎn)引起炎癥并作為佐劑使用的破傷風(fēng)加強劑治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者，并顯著(zhù)延長(cháng)了這些受試者的壽命。

　　該論文作者指出，只接受樹(shù)突狀細胞疫苗的癌癥患者的中位存活期為18.5個(gè)月，與接受標準治療的患者的存活期相當。

　　而在6名同時(shí)接受破傷風(fēng)加強劑的患者中，其中三名在三年后該項臨床試驗結束時(shí)仍然健在。其中一名患者甚至存活至今，從醫生告訴她只剩幾個(gè)月壽命時(shí)算起已過(guò)去差不多九年時(shí)間。

　　當然，很多在少量患者中看似非常有效的治療在樞紐性試驗統計學(xué)的嚴苛要求之下變得大為遜色。但是ReinerLaus向BioWorldInsight指出，對于死亡率最高的疾病而言，即使是小范圍的治療成功也具有深遠意義。

　　虛擬公司

　　Laus是艾凡免疫醫學(xué)公司的總裁兼CEO，這家公司從最初成立至今一直以虛擬公司的模式運行，其已將杜克大學(xué)這一臨床試驗結果的相關(guān)技術(shù)進(jìn)行了轉讓。該項臨床試驗在杜克大學(xué)進(jìn)行，而這一技術(shù)也正是在那里被成功開(kāi)發(fā)。艾凡公司目前正在為更大規模的臨床試驗籌集資金，研究對象為自然雜志發(fā)表的樹(shù)突狀細胞疫苗和靶向同一抗原的現有多肽疫苗。

　　Laus指出，雖然這一研究中使用的強化劑在學(xué)術(shù)界引起強烈反響，但其中的抗原選擇也值得人們關(guān)注。該抗原為特異表達于腫瘤細胞表面的pp65分子，但卻是一種源于巨細胞病毒（CMV）的病毒蛋白。

　　許多腫瘤靶標可以逃脫免疫系統的監視，這是因為這些腫瘤靶標仍然是人體蛋白。但是對于突變的腫瘤靶標，例如病毒蛋白，"免疫系統會(huì )毫不猶豫地發(fā)起攻擊，并且很有可能取得勝利"，Lausr如是說(shuō)。

　　靶向pp65的另外一個(gè)優(yōu)勢在于它表達于多種類(lèi)型的腫瘤細胞，包括乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌，這些癌癥類(lèi)型占所有癌癥病例的大多數。CMV是一種皰疹病毒，大部分美國人從幼年時(shí)期開(kāi)始就患有慢性CMV感染。因為體內大量的T細胞可以抑制這一感染，所以通常不會(huì )引起任何癥狀。但是在免疫受損的腫瘤微環(huán)境中，CMV會(huì )被再次激活，由于病毒仍然被抑制在健康細胞內，這些病毒在偶然情況下成為腫瘤特異性抗原。

　　Laus相信癌癥疫苗會(huì )最終成為癌癥免疫療法的重要手段，但樹(shù)突狀細胞疫苗是否會(huì )成為免疫療法中的關(guān)鍵成分則難以預測。Laus參與了Provenge(sipuleucel-T)的研發(fā)（見(jiàn)210年4月29日和2014年11月11日出版的BioWorldToday）。

　　"萬(wàn)事都有先例，"Laus說(shuō)道，"而對于基于細胞的活性免疫療法而言，真正的先例還未出現…Provenge雖然獲批，但是商業(yè)運作并不成功。"

　　臨床成功

　　到目前為止已在癌癥免疫治療領(lǐng)域連續取得臨床成功的抗體藥物"與癌癥疫苗有著(zhù)不同的發(fā)展歷史"Laus講道。抗體藥物的發(fā)展并非一帆風(fēng)順，從最初的激情退卻后進(jìn)入了"黑暗期"，在這一時(shí)期抗體治療甚至被認為是"無(wú)效的"。之后，隨著(zhù)Rituxan(rituximab，由BiogenIdecInc.和RocheAG開(kāi)發(fā))的成功上市，人們對生物藥物的熱衷使這些抗體藥物成為癌癥治療領(lǐng)域的主力軍。

　　Laus繼續說(shuō)道，這一技術(shù)目前被投資界認為是最有希望為細胞癌癥免疫治療開(kāi)發(fā)出一個(gè)先例的技術(shù)，而這一先例就是CART細胞，其在早期臨床試驗中實(shí)現了非常顯著(zhù)的癌癥緩解（見(jiàn)2013年4月14日出版的BioWorldToday）。

　　Laus認為這些免疫治療將患者從死亡邊緣拯救回來(lái)的功效足以讓研究者們有信心在不可避免的研發(fā)低潮中繼續艱難前行，也能讓投資者們在面對眾多挑戰時(shí)仍然保持對細胞療法的投資熱情，"只要數據足夠充分，治療模式并不重要"。

　　到目前為止，取得臨床成功的癌癥免疫療法為屬于抗體藥物的檢查點(diǎn)抑制劑。Opdivo(nivolumab，百時(shí)美施貴寶)、Keytruda(pembrolizumab，默克)和Yervoy(ipilimumab，百時(shí)美施貴寶)可以調節免疫系統對T細胞檢查點(diǎn)的抑制，而這些檢查點(diǎn)是為了防止免疫系統的過(guò)度反應。Opdivo和Keytruda靶向PD-1/PD-L1相互作用，而Yervoy阻斷另一個(gè)檢查點(diǎn)分子CTLA4。

　　自然雜志在線(xiàn)發(fā)表的另外一篇文章表明，在晚期黑色素瘤的治療中，這兩個(gè)檢查點(diǎn)的抑制劑相互之間具有協(xié)同作用，與放射療法也具有協(xié)同作用。該項研究提出將不同的免疫療法組合或者與靶向療法組合將會(huì )提高緩解率。

　　Curis公司總裁兼CEOAliFattaey指出，除了PD-1/PD-L1之外還有很多的檢查點(diǎn)抑制劑，他認為最終將會(huì )通過(guò)系列檢測來(lái)研究腫瘤如何逃避免疫系統的攻擊，這與目前通過(guò)基因檢測研究突變圖譜非常相似。

　　Fattaey向BioWorldInsight介紹到，"腫瘤的一大特征是可以抑制T細胞，與癌癥的其他特征非常相似，它們可以通過(guò)多種途徑達到這一目的…我不認為PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑適合所有的癌癥。"

　　Curis公司于A(yíng)urigeneDiscoveryTechnologiesLtd.合作開(kāi)發(fā)小分子檢查點(diǎn)抑制劑。如果檢查點(diǎn)抑制組合療法能夠成為一種治療策略，小分子抑制劑可以讓我們更好地把握治療時(shí)機。此外，單用抗體藥物進(jìn)行治療需要較高的費用，而小分子藥物與抗體藥物組合可降低治療費用。

　　盡管PD-1抑制劑已經(jīng)是最為成熟的免疫治療藥物，研發(fā)公司仍然在進(jìn)行其他檢查點(diǎn)抑制劑的開(kāi)發(fā)。Fattaey說(shuō)道，"免疫治療藥物的種類(lèi)將會(huì )進(jìn)一步增多，在腫瘤微環(huán)境中，除了T細胞還有許多其他類(lèi)型的細胞，例如樹(shù)突狀細胞"。