眾所周知，糖尿病與生殖障礙密切相關(guān)，隨著(zhù)糖尿病在全球的流行，以及1型和2型糖尿病在年輕女性中的發(fā)病率持續增加，臨床醫生將面臨越來(lái)越多的生殖問(wèn)題的挑戰。

今天分享的這篇文章，作者圍繞糖尿病對女性生殖功能的影響進(jìn)行講述。

糖尿病與月經(jīng)紊亂

對于1型糖尿病，既往研究顯示：相比非1型糖尿病婦女，1型糖尿病患者發(fā)生月經(jīng)失調的比例要高的多。事實(shí)上，在胰島素引入治療之前，在1型糖尿病患者中，原發(fā)性/繼發(fā)性閉經(jīng)，不孕不育，青春期發(fā)育缺失等現象非常常見(jiàn)。

除此之外，1型糖尿病患者月經(jīng)初潮年齡較晚與糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險加倍相關(guān)，以及糖尿病發(fā)病年齡和月經(jīng)初潮年齡之間存在反向關(guān)系，這可能與代謝控制不良有關(guān)。

雖然在胰島素引入和隨后的強化治療之后，月經(jīng)失調的比例有所下降，但這些異常仍然很普遍（圖1）。

在近些年1型糖尿病的研究中，觀(guān)察到的最常見(jiàn)的月經(jīng)紊亂的癥狀包括：月經(jīng)稀發(fā)和周期延長(cháng)。尤其是在1型糖尿病的青少年患者中，月經(jīng)紊亂的患病率約20-80%，而1型糖尿病的成年女性中，月經(jīng)失調的患病率為20-40%。

有前瞻性研究顯示：患者1型糖尿病的女性發(fā)生月經(jīng)異常的風(fēng)險是無(wú)1型糖尿病患者的6倍，并且隨著(zhù)HbA1c的增加，風(fēng)險變得更大，HbA1c每增加1%，月經(jīng)周期即延長(cháng)5天，這進(jìn)一步強調了1型糖尿病患者代謝狀況和生殖功能障礙之間的關(guān)系。

對于2型糖尿病患者，雖然既往研究顯示：月經(jīng)初潮較早的女性在晚年患2型糖尿病的風(fēng)險較高，但由于青春期前女孩中2型糖尿病的患病率極低，因此并沒(méi)有關(guān)于2型糖尿病青少年月經(jīng)初潮時(shí)間的研究。但是有研究顯示：相比非糖尿病患者，患2型糖尿病的女性月經(jīng)過(guò)少的發(fā)病率要明顯升高。

曾經(jīng)一項針對對190名新診斷為2型糖尿病的青春期女孩進(jìn)行的多中心研究顯示：21%的女孩伴隨月經(jīng)不規律癥狀，并與BMI升高以及性激素和性激素結合球蛋白(SHBG)濃度的改變相關(guān)。

實(shí)際上，在2型糖尿病患者中，由于與肥胖之間存在交互作用，胰島素抵抗和生殖功能變得更加相關(guān)，并且BMI增加，與排卵功能障礙和月經(jīng)周期異常密切相關(guān)，并獨立于糖尿病。脂肪的分布也影響月經(jīng)失調，對于月經(jīng)失調，腰臀比的增加似乎預示著(zhù)20-40歲女性患月經(jīng)稀發(fā)的風(fēng)險更高。

另一個(gè)存在交互作用的因素是多囊卵巢綜合征，在早發(fā)型2型糖尿病患者中很多見(jiàn)，也是胰島素抵抗和肥胖的基礎，與生殖異常相關(guān)。目前尚不清楚，對于不合并多囊卵巢綜合征或體重超標的2型糖尿病患者，或其他類(lèi)型糖尿病，如MODY，是否有月經(jīng)不調。因此仍需更多的來(lái)研究來(lái)闡明多囊卵巢綜合征、2型糖尿病和肥胖之間的相互作用。

生育能力

針對糖尿病對妊娠女性生育能力影響的研究很少，其中一項對1999年-2008年間登記的孕婦隊列研究表明，與沒(méi)有糖尿病的女性相比，患有兩種類(lèi)型糖尿病的女性的受孕率分別降低了24%（1型）和36%（2型），然而這種受孕率的下降可能是因為與多囊卵巢綜合征的高發(fā)病率重疊，在這方面仍需要更多的研究去明確。

妊娠期并發(fā)癥

既往研究顯示：糖尿病女性（1型和2型）發(fā)生妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險增加。本文作者重點(diǎn)對妊娠丟失，大于胎齡兒和巨大兒、以及先兆子癇進(jìn)行了討論。對糖尿病患者妊娠結局的系統回顧可參考：[PMID：29356835]

妊娠丟失

一直以來(lái)，孕前合并糖尿病會(huì )增加圍產(chǎn)兒死亡率風(fēng)險，包括自然流產(chǎn)和死產(chǎn)。有研究顯示：相比普通人群，1型糖尿病的死產(chǎn)風(fēng)險增加5倍，先天性畸形的風(fēng)險增加10倍。血糖控制不佳會(huì )增加1型糖尿病流產(chǎn)風(fēng)險，雖然隨著(zhù)糖尿病護理的改善，1型糖尿病女性的自然流產(chǎn)和死產(chǎn)的患病率似乎在下降，但1型糖尿病的流產(chǎn)風(fēng)險仍然明顯高于一般人群。

而對于2型糖尿病，一項英國的研究顯示：2型糖尿病女性發(fā)生嬰兒死產(chǎn)風(fēng)險增加2倍，圍產(chǎn)期死亡率增加2.5倍，先天性畸形風(fēng)險增加11倍。

盡管高齡和肥胖會(huì )放大2型糖尿病女性胎兒不良結局的風(fēng)險，但血糖控制仍然是引起圍產(chǎn)兒死亡率的一項重要決定因素，這一點(diǎn)與1型糖尿病女性相似。此外，相比正常人群，患有多囊卵巢綜合征會(huì )增加流產(chǎn)風(fēng)險，這可能會(huì )進(jìn)一步導致糖尿病患者流產(chǎn)風(fēng)險進(jìn)一步增加。

巨大兒和大于胎齡兒

巨大兒和大于胎齡兒在患有糖尿病的女性中很普遍，在1型糖尿病母親所生嬰兒中，高達50%的新生兒出生體重超過(guò)90%百分位。孕前和懷孕期間，特別是孕晚期，血糖控制不佳是預測巨大兒的重要指標。

然而，在波蘭1型糖尿病隊列中，盡管妊娠期間血糖控制明顯良好，巨大兒(定義為出生體重>4kg)的發(fā)生率仍高達23%，這表明存在血糖控制之外的其他因素在胎兒生長(cháng)中發(fā)揮作用。除此之外，研究顯示：1型糖尿病女性存在BMI增加和妊娠期體重增加過(guò)多的趨勢，這兩者均與1型糖尿病女性巨大兒和大于胎齡兒有關(guān)。

對于2型糖尿病女性，大于胎齡兒的發(fā)生率亦可高達30-40%。T2DM女性病程相對較短，因此HbA1c通常比1型糖尿病女性低，然而這一優(yōu)勢似乎被母親超重和肥胖的上升趨勢抵消。有研究發(fā)現：近一半患有2型糖尿病的女性有過(guò)多的妊娠體重增加，這與嬰兒出生體重較高獨立相關(guān)。隨著(zhù)妊娠期體重的過(guò)度增加，2型糖尿病的女性發(fā)生巨大兒，大于胎齡兒和剖腹產(chǎn)的風(fēng)險會(huì )增加1倍。

另外，研究表明，在普通人群，以及糖尿病人群中，目前孕婦妊娠期體重過(guò)度增加的情況越來(lái)越普遍，并且獨立于母親BMI。因此強調孕前健康生活方式和體重管理，以及預防妊娠期體重過(guò)度增加，是優(yōu)化糖尿病婦女胎兒結局的關(guān)鍵。

先兆子癇

研究顯示：糖尿病會(huì )增加妊娠期間發(fā)生先兆子癇風(fēng)險，尤其是患有1型糖尿病的女性，先兆子癇的風(fēng)險增加2-5倍，而且血糖控制不良似乎是預測先兆子癇的可靠指標，HbA1c水平每增加一個(gè)百分點(diǎn)，先兆子癇的幾率就增加1.5倍。

通常來(lái)說(shuō)，1型糖尿病女性妊娠結局要差于2型糖尿病女性，盡管可能不同的醫療機構之間存在巨大差異。而且1型糖尿病女性比2型糖尿病女性發(fā)生低血糖的風(fēng)險更大，而隨著(zhù)妊娠期胰島素敏感性的變化，維持血糖穩定的困難會(huì )變得更加困難。此外，肥胖和血管病變會(huì )增加孕婦異常胎盤(pán)和先兆子癇的風(fēng)險。這些風(fēng)險的升高再次強調了在受孕前優(yōu)化體重和代謝風(fēng)險因素的重要性。

對于2型糖尿病女性，發(fā)生先兆子癇的風(fēng)險是普通人群的兩倍。肥胖和多囊卵巢綜合征在2型糖尿病女性中很常見(jiàn)，而這兩種疾病都是先兆子癇的共同危險因素。然而，肥胖和多囊卵巢綜合征在多大程度上影響母嬰結局尚不清楚。

瑞典一項大型隊列研究的結果表明：母親的肥胖只加劇了1型糖尿病女性的先兆子癇風(fēng)險，即便如此，考慮到母親的BMI、多囊卵巢綜合征、2型糖尿病和妊娠并發(fā)癥的總體風(fēng)險之間的關(guān)系，糖尿病女性孕前理想的目標仍然是保持健康的體重。

結論

糖尿病女性在一生中將會(huì )面臨多種生殖功能障礙，包括月經(jīng)初潮延遲、周期異常、排卵功能障礙、多囊卵巢綜合征、生育能力低下、妊娠并發(fā)癥和潛在的絕經(jīng)提前等等。

來(lái)自觀(guān)察性和縱向隊列研究證據均支持糖尿病患者發(fā)生月經(jīng)失調和生殖障礙風(fēng)險的增加，在1型糖尿病患者中，代謝控制不良可能導致下丘腦閉經(jīng)，而在2型糖尿病患者中，潛在的肥胖和多囊卵巢綜合征可能導致生殖障礙。

隨著(zhù)BMI和肥胖的流行趨勢，將會(huì )對糖尿病患者的生殖健康產(chǎn)生不利影響，包括發(fā)生巨大胎兒和先兆子癇的風(fēng)險等等，除此之外，由于卵巢胰島素暴露增加，從而導致越來(lái)越多的糖尿病患者合并多囊卵巢綜合征。

最后，與沒(méi)有糖尿病的女性相比，患有糖尿病的女性會(huì )面臨生殖壽命縮短的風(fēng)險，這可能會(huì )增加患者發(fā)生心血管事件及骨量減少的風(fēng)險。