二甲雙胍被國內外多個(gè)指南推薦為2型糖尿病患者的首選用藥，近年來(lái)因其在降糖以外的獲益證據不斷出現，更是被推至了「神藥」境界。在CDS2018會(huì )議上，廣西醫科大學(xué)第二附屬醫院的梁瑜禎教授就「二甲雙胍在聯(lián)合治療中的地位」作了精彩的報告，報告中對二甲雙胍在降糖以外領(lǐng)域的應用有效性與安全性進(jìn)行了詳細闡述，一起來(lái)學(xué)習。

二甲雙胍在降糖之外的作用

1.二甲雙胍抑制PM2.5引起的血栓形成

動(dòng)物實(shí)驗，在小鼠飲用水中給予二甲雙胍150mg/kg/天，然后在通用氣溶膠濃縮器中暴露于直徑<2.5μm的濃縮環(huán)境顆粒物（CAPS）或過(guò)濾凈化空氣連續3天，每天吸入8小時(shí)。

結果顯示，二甲雙胍能明顯縮短暴露于PM2.5的小鼠動(dòng)脈中血栓堵塞的時(shí)間，時(shí)間縮短到與凈化空氣中小鼠相接近的水平。

其機制可能為，二甲雙胍阻礙線(xiàn)粒體電子鏈，抑制活性氧的產(chǎn)生，使得鈣釋放通道（CARC）無(wú)法發(fā)揮作用，從而阻斷了PM誘導的IL-6釋放，進(jìn)而抑制動(dòng)脈血栓的形成。

2.二甲雙胍降低高血壓風(fēng)險

研究人員從臺灣健康保險報銷(xiāo)數據庫中招募了1999～2005年期間新診斷2型糖尿病患者，隨訪(fǎng)至2011年12月31日。

研究人員對4810名服用二甲雙胍和4810名從未服用的受試者通過(guò)傾向評分匹配對隊列進(jìn)行分析，使用Cox比例風(fēng)險回歸模型估計風(fēng)險比。

結果顯示，服用二甲雙胍的患者高血壓風(fēng)險明顯降低，且服用的時(shí)間越長(cháng)，獲益越明顯。

3.二甲雙胍可降低癡呆發(fā)生風(fēng)險

美國退伍軍人數據庫的回顧性隊列研究，納入超過(guò)65歲、服用二甲雙胍或磺脲類(lèi)治療的2型糖尿病患者，患者基線(xiàn)無(wú)癡呆癥狀，至少隨訪(fǎng)2年，采用Cox比例風(fēng)險模型估計患者的癡呆危險比。

結果顯示，服用二甲雙胍的患者癡呆風(fēng)險下降達11%。

4.與二甲雙胍相比，胰島素治療者骨折風(fēng)險升高

2018年9月，西班牙和英國學(xué)者發(fā)表了一頂巢式病例對照研究，旨在調查抗糖尿病治療(單藥或聯(lián)合)與2型糖尿病患者骨折風(fēng)險之間的相關(guān)性。

結果顯示，與二甲雙胍單藥治療相比，胰島素使用與骨折風(fēng)險增加相關(guān)，二甲雙胍與磺脲類(lèi)藥物聯(lián)用也是如此。

5.二甲雙胍的抗腫瘤作用

（1）一項Meta分析觀(guān)察了2型糖尿病患者中使用二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)藥物的所有癌癥和特定癌癥部位的風(fēng)險并使用固定和隨機效應模型擬合估計相對危險度。

結果顯示，使用二甲雙胍可降低所有癌癥風(fēng)險達39%，其中結直腸癌風(fēng)險下降36%、胰腺癌風(fēng)險下降62%。

（2）另外一項研究，對中國臺灣地區1999～2005年間的國民健康保險庫進(jìn)行數據收集及分析，選擇患有糖尿病的研究對象，根據是否服用二甲雙胍進(jìn)行分組和配對，觀(guān)察糖尿病患者是否被幽門(mén)螺桿菌感染以及是否接受根除幽門(mén)螺桿菌治療，隨訪(fǎng)時(shí)截止到2011年底。

結果顯示，曾經(jīng)使用二甲雙胍治療的糖尿病患者較從未使用者幽門(mén)螺桿菌感染風(fēng)險下降33%。因此，二甲雙胍減少糖尿病患者的胃癌風(fēng)險可能與降低幽門(mén)螺旋桿菌感染有關(guān)。

（3）二甲雙胍最新的抗腫瘤機制可通過(guò)激活AMPK，磷酸化PD-L1，導致其功能不全以致被降解，抑制腫瘤細胞的免疫逃逸。此外，研究者在乳腺癌、黑色素瘤、結腸癌小鼠模型中同時(shí)使用二甲雙胍和CTLA-4抑制劑進(jìn)行治療。

結果顯示，二甲雙胍聯(lián)合CTLA-4抑制劑拮抗免疫檢查點(diǎn)通路，可使腫瘤負擔下降、生存率上升、CTLA活性上升，提示二甲雙胍可通過(guò)抑制CTLA-4通路發(fā)揮抗腫瘤作用。

二甲雙胍在非糖尿病人群中的應用

1.二甲雙胍在糖尿病前期人群的安全性和有效性

多項研究結果顯示，二甲雙胍在糖尿病前期人群中應用可顯著(zhù)降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險。

如美國糖尿病預防研究（USDPP），3年干預可使IGT人群新發(fā)糖尿病風(fēng)險降低31%；印度糖尿病預防研究（IndiaDPP），3年干預可使IGT人群新發(fā)糖尿病風(fēng)險降低26.4%。

印度D-CLIP研究是一項隨機對照試驗，納入了578例超重/肥胖的成年人，隨機分為標準的生活方式建議組，或為期6個(gè)月的以美國DPP為基礎的生活方式干預+二甲雙胍組（隨訪(fǎng)第4個(gè)月時(shí)患者仍是糖尿病高風(fēng)險，則服用二甲雙胍500mgbid），糖尿病發(fā)病率為主要研究結果。

結果顯示，二甲雙胍干預組糖尿病發(fā)病率下降32%。

一項研究使用DPP基線(xiàn)和Cox比例風(fēng)險模型測量了19個(gè)臨床變量值來(lái)評估進(jìn)展為糖尿病的3年風(fēng)險。

結果顯示，強化生活方式干預組糖尿病發(fā)病率降低58%，二甲雙胍單藥能降低31%；強化生活方式干預組恢復正常血糖的幾率增高24%，二甲雙胍單藥能增加11%。

2.二甲雙胍對甲狀腺疾病的影響

（1）二甲雙胍可改善甲狀腺功能減退患者的TSH水平

一項研究納入255例新診斷2型糖尿病患者，A組170例為甲狀腺功能正常，B組85例為甲狀腺功能減退，C組為80例甲狀腺功能正常并使用二甲雙胍治療5年以上患者。

結果顯示，B組經(jīng)二甲雙胍治療6個(gè)月后，TSH水平較基線(xiàn)值顯著(zhù)下降，提示二甲雙胍可降低甲狀腺功能減退T2DM患者TSH水平。

另一項隨機雙盲安劑對照臨床試驗，納入48名亞臨床甲狀腺功能減退患者，年齡在18至65歲之間，患者隨機分為二甲雙胍850mg或安慰劑兩組。結果顯示，二甲雙胍并未影響亞臨床甲狀腺功能減退患者的TSH水平。

（2）二甲雙胍可減小胰島素抵抗患者甲狀腺結節體積

一項前瞻性研究納入100名于2008年8月～2015年間新診斷胰島素抵抗患者（68名女性，32名男性），每個(gè)受試者遵循標準的飲食和運動(dòng)計劃，并接受二甲雙胍700mg/d治療6個(gè)月。

結果顯示，二甲雙胍治療后患者甲狀腺結節體積顯著(zhù)減小。其機制可能與甲狀腺結節細胞表面TSH受體和胰島素/IGF-1受體接受生長(cháng)和增殖信號，二甲雙胍通過(guò)改善胰島素抵抗減小甲狀腺結節體積相關(guān)。

3.二甲雙胍改善PCOS患者月經(jīng)周期

一項前瞻性隊列研究，納入了經(jīng)鹿特丹標準確診的19名PCOS患者。研究干預為每日服用二甲雙胍治療24個(gè)月，主要結局指標為治療期間月經(jīng)正常的患者比例。

結果顯示，不論患者按BMI還是睪酮水平分層，接受二甲雙胍治療后月經(jīng)周期正常患者的比例高于基線(xiàn)水平。二甲雙胍使用6個(gè)月內均表現出月經(jīng)改善，月經(jīng)正常的比例從42%到47%，睪酮水平正常的超重患者在12個(gè)月后最有可能達到正常月經(jīng)。

二甲雙胍治療24個(gè)月可以改善超重和體重正常的PCOS婦女的月經(jīng)周期和大多數激素水平；大多數參數在治療6個(gè)月后達到大響應和穩定狀態(tài)。

目前二甲雙胍已經(jīng)成為PCOS一線(xiàn)用藥之一，二甲雙胍治療的多靶點(diǎn)效應，可通過(guò)以下多個(gè)器官的作用達到改善胰島素抵抗、葡萄糖耐量、促排卵、調整月經(jīng)周期及減重的作用。

4.二甲雙胍降低體重

一項納入450例肥胖、孕前無(wú)糖尿病孕婦的隨機雙盲安慰劑對照研究，結果顯示，二甲雙胍可減少非糖尿病孕母孕期體重增加，顯著(zhù)降低子癇前期風(fēng)險。

二甲雙胍具有眾多降糖外獲益，包括降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險、降低高血壓病風(fēng)險、抗腫瘤、改善PCOS月經(jīng)周期、改善胰島素抵抗、降低體重、降低神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險且不增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險。