SolomonTesfaye英國謝菲爾德大學(xué)皇家哈勒姆醫院

　　謝云天津醫科大學(xué)代謝病醫院（編輯整理）

　　糖尿病性神經(jīng)病變（DPN）的臨床表現多種多樣，最常見(jiàn)的是對稱(chēng)性、呈長(cháng)度依賴(lài)性、感覺(jué)或感覺(jué)運動(dòng)性神經(jīng)病變。大約50%的糖尿病患者合并神經(jīng)病變。DPN開(kāi)始出現在足趾，若干年后逐漸進(jìn)展呈手套-襪套樣分布。1/3的DPN患者或1/5的糖尿病患者表現為神經(jīng)痛。我們應該認識到，僅依靠癥狀來(lái)診斷DPN是不可靠的，因為很多DPN患者完全沒(méi)有癥狀，也有部分患者僅表現為足潰瘍。DPN是糖尿病足潰瘍和截肢最主要的危險因素，而糖尿病足潰瘍和感染可以消耗巨大的醫療資源。DPN與視網(wǎng)膜病變和腎病密切相關(guān)，同屬于微血管病變，嚴格控制血糖可以預防這些微血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

　　糖尿病痛性神經(jīng)病變的病因和發(fā)病機制

　　病因

　　糖尿病神經(jīng)病變患者的有髓鞘的神經(jīng)纖維缺失：正常個(gè)體的動(dòng)脈和靜脈是沿著(zhù)神經(jīng)分布而走形的，DPN患者伴行于神經(jīng)的動(dòng)脈血管彎曲、變細，這種改變常導致動(dòng)靜脈的短路，上端靜脈變得腫脹和彎曲。例如在神經(jīng)性足病患者中，可以見(jiàn)到動(dòng)靜脈短路導致的嚴重靜脈曲張。

　　糖尿病神經(jīng)病變患者的微血管受損：在對糖尿病患者進(jìn)行神經(jīng)活檢后，可以通過(guò)顯微鏡觀(guān)察到患者的微血管呈閉塞狀態(tài)，糖尿病神經(jīng)病變患者與不伴有神經(jīng)病變患者相比，前者出現明顯的血管基底膜增厚，內皮細胞增厚，微血管幾乎閉塞。我們認為，血管受損必然影響功能，微血管受損導致視網(wǎng)膜和腎臟功能損害，同樣也可以導致神經(jīng)病變。

　　使用熒光素進(jìn)行血管造影在視網(wǎng)膜病變中已經(jīng)得到廣泛應用，我們首次在人類(lèi)的外周神經(jīng)中使用了這項技術(shù)。糖尿病患者頭皮靜脈注射熒光素后，熒光素到達神經(jīng)的時(shí)間是30秒，而糖尿病神經(jīng)病變患者頭皮靜脈注射熒光素后，熒光素到達神經(jīng)的時(shí)間是60秒，而且幾乎沒(méi)有任何血液進(jìn)入神經(jīng)。

　　發(fā)病機制

　　為了研發(fā)出有效且不良反應較少的治療藥物，我們必須對痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機制有更好的理解，尤其要理解為何有些合并神經(jīng)病變的患者會(huì )出現嚴重的疼痛癥狀，而其他患者則沒(méi)有。神經(jīng)痛可以被外周和中樞某些區域誘發(fā)，上述兩個(gè)部位都應受到關(guān)注，尤其是當糖尿病神經(jīng)病變患者出現中樞神經(jīng)系統癥狀時(shí)。SimonEaton和我共同進(jìn)行的研究證實(shí)，糖尿病神經(jīng)病變患者的脊髓是萎縮的，這被DineshSelvrajah的研究證實(shí)，甚至在早期的亞臨床神經(jīng)病變中也發(fā)現了此現象。

　　糖尿病神經(jīng)病變的臨床特征和臨床上如何進(jìn)行評估？

　　DPN有三個(gè)主要的臨床表現：神經(jīng)痛、自主神經(jīng)病變和相應的臨床表現以及感覺(jué)遲鈍。神經(jīng)痛常表現為電擊或針刺痛、燒灼感、深部痛、感覺(jué)遲鈍、麻木感，呈末梢、對稱(chēng)性疼痛，常常夜間加重；自主神經(jīng)病變包括體位性低血壓、心臟自主神經(jīng)病變、胃輕癱、腹瀉或便秘、尿失禁、性功能障礙和出汗；感覺(jué)遲鈍主要是對足潰瘍和截肢的感覺(jué)遲鈍，容易感染和跌倒，導致運動(dòng)功能障礙。這些臨床癥狀導致患者的生活質(zhì)量顯著(zhù)下降。我們既要對癥狀進(jìn)行治療，也要干預可能的疾病進(jìn)展。雖然目前在干預病情進(jìn)展領(lǐng)域有了一些新的進(jìn)展，但是針對病因的治療尚無(wú)新進(jìn)展。

　　英國糖尿病學(xué)會(huì )推薦每年對糖尿病患者進(jìn)行足部檢查。足部檢查首先應檢查患者的鞋襪，檢查足部畸形的部位、出現胼胝的部位，尋找潰瘍的征象，詢(xún)問(wèn)以往是否有潰瘍，同時(shí)檢查足背動(dòng)脈搏動(dòng)。外周神經(jīng)病變的檢查可采用10g單絲或震動(dòng)覺(jué)方法，并經(jīng)常檢查鞋襪，同時(shí)詢(xún)問(wèn)是否出現神經(jīng)痛的癥狀。

　　DPN臨床評估：在臨床治療前，首先要仔細地詢(xún)問(wèn)病史，排除其他原因導致的神經(jīng)病變，評估患者的神經(jīng)功能狀態(tài)。其次要進(jìn)行感覺(jué)神經(jīng)反射檢查，包括震動(dòng)覺(jué)、輕觸覺(jué)、針刺覺(jué)和10g尼龍單絲檢查。

　　糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療

　　痛性神經(jīng)病變治療目標的管理

　　首先，我們應努力改善患者的疼痛癥狀，使其能夠得到50%以上的緩解。其次，在緩解疼痛的基礎上改善患者的功能，當出現疼痛癥狀時(shí)，應盡可能采取措施來(lái)幫助患者恢復功能。

　　神經(jīng)痛治療總原則

　　（1）根據個(gè)體化治療原則為每例患者選擇有效且適合的藥物；

　　（2）根據每類(lèi)藥物的有效性和不良反應仔細地確定藥物的劑量；

　　（3）藥物應從小劑量開(kāi)始，逐步加量，保證藥物有一定的使用時(shí)間（尤其在老年人，時(shí)間應更長(cháng)一些）；

　　（4）通過(guò)一種簡(jiǎn)易的功能評估工具來(lái)觀(guān)察患者對治療的反應；

　　（5）評估患者的伴發(fā)疾病、年齡、睡眠情況和情緒，指導選擇合適的藥物；

　　（6）考慮患者的日常生活和喜好；

　　（7）考慮藥物之間的相互作用；

　　（8）應用簡(jiǎn)單的方法檢測患者疼痛的緩解程度、睡眠、情緒和個(gè)體的功能反應；

　　（9）考慮患者對治療的關(guān)注和希望，包括介紹每種治療藥物的獲益和不良反應。請患者參與治療決策的制定，并了解患者對服用藥物的依從性。

　　新型治療藥物

　　抗抑郁藥：EMEA、FDA建議度洛西汀用于痛性神經(jīng)病變。

　　抗驚厥藥：EMEA、FDA、Japan建議普瑞巴林用于痛性神經(jīng)病變。

　　α-硫辛酸：大量研究證據表明，α-硫辛酸是可以改善神經(jīng)病變的藥物。

　　對于藥物治療后疼痛不緩解的患者，下一步治療方案是應該增加單藥治療劑量還是聯(lián)合另一種推薦的藥物呢？如調整為度洛西丁60mg+普瑞巴林300mg，還是調整為度洛西丁120mg或普瑞巴林600mg，這一問(wèn)題目前還沒(méi)有相關(guān)臨床證據。

　　總結

　　糖尿病治療應該關(guān)注糖尿病患者的神經(jīng)病變或痛性神經(jīng)病變。微血管受損是DPN的重要發(fā)病機制，中樞神經(jīng)系統在慢性和持續性疼痛中起著(zhù)重要的作用，疼痛會(huì )影響患者的認知功能、環(huán)境和情緒。中樞神經(jīng)影像學(xué)檢查加深了我們對糖尿病痛性神經(jīng)病變的了解。控制血糖對1型糖尿病神經(jīng)病變具有預防作用，但對2型糖尿病作用有限。對于癥狀的治療必須依據每例患者的癥狀來(lái)調整方案，同時(shí)應該考慮針對失眠、焦慮和抑郁的治療。為了減少不良事件發(fā)生，藥物治療的劑量必須達到有效劑量。