DeniseL.Faustman

　　過(guò)去人們一直認為，大多數1型糖尿病患者在發(fā)病1~2年內其胰腺便不再具備功能，無(wú)法生成胰島素。本期名刊攻玉的研究采用高敏C肽分析法發(fā)現，大多數長(cháng)病程1型糖尿病患者的血清及尿液中可檢測到胰島素生成的標志物——C肽。這進(jìn)一步證實(shí)，晚期1型糖尿病患者中仍存在對混合餐刺激有反應的完整胰島細胞，這些患者在發(fā)病數十年后仍存在少量可持續分泌胰島素的功能性胰島細胞。

　　為何我們錯了如此之久？

　　過(guò)去人們一直認為，1型糖尿病患者發(fā)病1~2年內，其胰腺功能就基本喪失，無(wú)法產(chǎn)生胰島素。1986年AlanFoulis公布了其組織學(xué)研究結果，即長(cháng)病程糖尿病患者體內其實(shí)含有少量的完整胰島β細胞。但當時(shí)，大多數人對這一結果并不認同。有人表示，Foulis所看到的殘存β細胞并無(wú)意義，因為其并沒(méi)有功能。

　　其實(shí)，Foulis并不是第一個(gè)通過(guò)組織學(xué)研究發(fā)現1型糖尿病患中含有完整β細胞的科學(xué)家。早在1902年，病理學(xué)家M.B.Schmidt就在1例新發(fā)1型糖尿病患兒的尸檢樣本中發(fā)現了胰島。隨后，陸續有研究在不同階段的1型糖尿病患者中證實(shí)了胰島的存在。但是，GeorgeEisenbarth等人通過(guò)測量與胰島素同步分泌的C肽發(fā)現，1型糖尿病患者確診后胰腺功能會(huì )快速喪失。因此，醫生及糖尿病研究人員仍然堅信，大多數1型糖尿病患者在確診數年后其胰腺功能便會(huì )喪失。臨床實(shí)踐中，包括我在內的很多臨床醫生都不會(huì )向患者及其家人說(shuō)明其實(shí)患者胰腺內是含有β細胞的。

　　因為堅信“大多數1型糖尿病患者在確診數年后其胰腺功能便會(huì )喪失”，故研究者及臨床醫生主要采用新發(fā)1型糖尿病志愿者進(jìn)行干預性免疫試驗，旨在延緩確診后患者少量殘存功能胰島的死亡。在過(guò)去20年中，鑒于大多數人認為1型糖尿病患者的殘存胰島功能僅能持續較短時(shí)間，故大多數（但并非全部）1型糖尿病免疫干預試驗采用的受試者都是新發(fā)糖尿病患者或糖耐量受損患者。

　　過(guò)去，我本人也堅信上述教條。鑒于有研究顯示免疫治療對終末期NOD1型糖尿病小鼠有一定療效，2008年我的實(shí)驗室在傳統檢測方法顯示空腹及刺激后C肽陰性的長(cháng)病程糖尿病患者中開(kāi)展了一項雙盲免疫干預試驗。超敏C肽分析結果顯示，所有長(cháng)病程1型糖尿病受試者（免疫治療組及安慰劑對照組）均能檢測到低水平C肽及胰島素分泌。我們后來(lái)采用檢測下限為1.5~2.5pmol/L的超敏分析法評估了近200例長(cháng)病程1型糖尿病患者的C肽水平，并對其進(jìn)行了隨訪(fǎng)研究。結果發(fā)現，在發(fā)病20年內患者的C肽水平呈逐漸衰減之趨勢，而非在發(fā)病后1~2年迅速衰減。此外，我們還發(fā)現，與血糖正常者相比，血糖較高的患者C肽水平更高，這提示1型糖尿病患者的胰島β細胞是具有一定功能的。總而言之，在平均病程為19年的患者中，采用超敏C肽分析法63%的患者可檢測到C肽。

　　本期名刊攻玉中Oram及其同事開(kāi)展的這項最新研究，入選74例糖尿病病程>5年的1型糖尿病患者，采用檢測下限為3.3pmol/L的超敏電化學(xué)免疫熒光C肽分析法，不僅觀(guān)察了長(cháng)病程1型糖尿病患者血清及尿液中的C肽水平，還評估了其對標準化混合餐的反應性。結果發(fā)現，分別有73%和66%的患者在混合餐耐量試驗后及空腹時(shí)可檢測到C肽。進(jìn)一步的分析發(fā)現，80%的患者應用混合餐后其C肽分泌量增加，提示這些患者中低水平的C肽是具有功能反應性的。

　　新研究展現新視角

　　該項新研究的重要意義在于，它進(jìn)一步證實(shí)“晚期1型糖尿病患者具備完整胰島β細胞”，并拓展了我們對這一現象的認識。研究表明，上述患者的殘存β細胞仍具有功能，使證據的天平向“1型糖尿病患者發(fā)病很長(cháng)時(shí)間后其胰腺仍部分可用，仍能對生理刺激具有反應性”傾斜，并明確告訴我們“大多數長(cháng)病程1型糖尿病患者可從新型免疫療法中獲益，應該被入選至臨床試驗中”。但是，必須承認的是，目前免疫療法在恢復或維持新發(fā)糖尿病患者的胰島細胞功能方面尚未取得令人興奮的結果。

　　該研究及Wang等人的研究對十五多年前的科學(xué)觀(guān)察研究結果作出了更好的解釋。首項相關(guān)研究，在1型糖尿病發(fā)病情況不同的雙胞胎中開(kāi)展。結果顯示，當雙胞胎中的健康者將其一半胰腺捐贈給病程超過(guò)20年的1型糖尿病者后，出人意料的是，移植后數周而非數年胰腺就衰竭。也就是說(shuō)，實(shí)際上在大家都認為1型糖尿病發(fā)病數十年后內源性胰腺已經(jīng)死亡、自身免疫已經(jīng)喪失時(shí)，1型糖尿病患者在接受胰腺移植后卻發(fā)生了快速的惡性自身免疫反應。另有一項對病程長(cháng)達10年的1型糖尿病患者的長(cháng)期觀(guān)察性研究發(fā)現，有三分之二的患者至少一種糖尿病相關(guān)自身抗體呈陽(yáng)性，42%的患者兩種或三種自身抗體呈陽(yáng)性。事后分析顯示，這可能與患者發(fā)病后存在持續的低水平胰島細胞再生或長(cháng)期胰島生存延續，而這會(huì )長(cháng)年累月地激活自身免疫有關(guān)。

　　至于為什么我們曾錯了如此之久？就其原因，有以下三點(diǎn)：①既往我們對組織學(xué)所示的完整胰島并未進(jìn)行敏感的功能性研究；②傳統的C肽檢測方法對C肽水平較高的患者之檢測效果較好，但并不敏感無(wú)法檢測低水平C肽；③人們都被NOD小鼠的實(shí)驗結果（NOD1型糖尿病小鼠發(fā)病后不久C肽就快速下降）所誤導了。實(shí)際上，1型糖尿病患者與1型糖尿病動(dòng)物模型可能是有所不同的。與動(dòng)物模型相比，1型糖尿病患者中T細胞攻擊進(jìn)程可能更為緩慢或胰島具有更好的慢性再生能力。目前，已有研究顯示，NOD小鼠治療后可出現少量的胰島再生。但是，目前尚不確定1型糖尿病患者在接受有針對性的治療后是否同樣存在這樣的胰腺修復反應。

　　有些人可能會(huì )認為，長(cháng)病程1型糖尿病患者中殘存的C肽生成作用并無(wú)太大的臨床意義。Oram等人的研究則反駁了這一說(shuō)法。隨著(zhù)檢測精度的不斷提高和檢測技術(shù)的正確應用，C肽能幫助我們理解為什么有些1型糖尿病患者更容易出現致命性低血糖等并發(fā)癥。未來(lái)將有進(jìn)一步的數據解答這一重要問(wèn)題。C肽有可能會(huì )成為判斷胰島素生成并與HbA1c聯(lián)合應用對糖尿病患者進(jìn)行病情評估的新指標。Diabetologia上發(fā)表的該研究顯示，采用尿液也能精確測定C肽水平，這有助于患者更頻繁地進(jìn)行自我監測。Oram及其同事所開(kāi)展的該研究最重要的提示信息在于，大多數長(cháng)病程1型糖尿病患者含有少量的可持續發(fā)揮作用的胰島細胞。這意味著(zhù)，大多數長(cháng)病程1型糖尿病患者可與新發(fā)患者一樣參與免疫干預治療的相關(guān)臨床試驗，通過(guò)抑制長(cháng)期自身免疫而不僅僅是急性自身免疫來(lái)維持胰島素分泌。