糖尿病腎臟疾病(DKD)是糖尿病患者糖代謝紊亂導致的腎臟微血管遠期并發(fā)癥，蛋白尿是DKD最常見(jiàn)的臨床表現。在歐美和日本，DKD已成為終末期腎臟疾病（ESRD)最主要的病因之一，在每年新發(fā)的ESRD中占40%。

　　我國ESRD患者中DKD的比例也在不斷上升，根據北京透析登記結果，年度新進(jìn)人ESRD患者中DKD比例由2003年的10.2%上升至2011年的35.1%。

　　DKD占同期腎活檢比例由上世紀的2.57%上升到4.31%m。DKD通常經(jīng)臨床診斷，其病理特點(diǎn)和意義常被忽視，因此特在此介紹糖尿病腎損傷的病理特點(diǎn)、相關(guān)分級及其意義。

　　一、DKD的病理特點(diǎn)

　　1936年，Kimmelstial和Wilson首次描述了DKD腎小球系膜基質(zhì)擴張(即彌漫性系膜硬化)，開(kāi)始認識DKD的病理特征。目前認為DKD的主要病理特點(diǎn)仍然是系膜擴張、腎小球基底膜（GBM)增厚和/j、動(dòng)脈透明變性。最早期DKD可見(jiàn)腎小球肥大，也可正常大小。

　　糖尿病發(fā)病2年后即可在電鏡下發(fā)現GBM增寬，5年后在光鏡下可發(fā)現因基質(zhì)積聚導致的球性、彌漫性系膜區增寬。GBM增寬和系膜擴張是DKD主要的腎小球病變，蛋白尿正常的糖尿病患者也可出現，此類(lèi)患者可在數年后逐漸出現微量蛋白尿。

　　系膜擴張導致毛細血管襻濾過(guò)面積下降，是DKD腎濾過(guò)功能喪失的主要原因，與腎小球濾過(guò)率（GFR)下降有關(guān)，但是GBM增厚與GFR下降無(wú)關(guān)。

　　隨著(zhù)糖尿病病程延長(cháng)，系膜擴張進(jìn)行性加重，會(huì )逐漸出現結節性硬化。1型糖尿病(type1diabetesmellitus，T1DM)—般在發(fā)病15年后出現結節性硬化，結節在腎小球的分布不均勻，病變小球通常只有1?2個(gè)大小不一的圓形或卵圓形結節，無(wú)細胞或少細胞，周邊常有系膜細胞帶，六胺銀染色可見(jiàn)結節存在分層，常伴系膜溶解和毛細血管微血管瘤。

　　結節性硬化推測源于反復的系膜溶解、微血管瘤形成、毛細血管塌陷和修復。在結節性硬化早期可見(jiàn)內皮細胞從GBM剝離，也可見(jiàn)紅細胞碎片，提示微血管損傷參與結節性硬化的形成。

　　內皮細胞剝離可能破壞GBM和系膜區的連接。結節性硬化提示更長(cháng)的糖尿病病程和更差的預后，更明顯的視網(wǎng)膜病變被認為是早期DKD向進(jìn)展期轉化的重要標志。

　　既往認為結節性硬化為DKD特有，但是單克隆免疫球蛋白沉積病、系膜毛細血管型腎小球腎炎、感染后腎炎吸收期、淀粉樣變性均可出現結節樣病變，需要結合病史、免疫熒光、特殊染色以及電鏡等進(jìn)行鑒別。

　　DKD腎小球血槳局部滲出形成透明變性。透明變性出現在包曼氏囊基底膜和壁層上皮細胞之間稱(chēng)為“球囊滴”，位于毛細血管腔內則稱(chēng)為“纖維蛋白帽”。這些病變其實(shí)并不含纖維素，宜稱(chēng)為透明變性。

　　球囊滴較為特異，但是形成機制尚不明確。連續切片顯示出現DKD球囊滴總伴隨毛細血管襻與包曼氏囊的黏連，推測因黏連血漿滲出進(jìn)入包曼氏囊壁形成球囊滴。纖維蛋白帽則較為常見(jiàn)，可見(jiàn)于局灶節段腎小球硬化等導致腎小球硬化的疾病，不具有特異性。

　　DKD也存在小管間質(zhì)病變。與GBM相似，腎小管基底膜（TBM)也會(huì )增厚。T1DM的小管間質(zhì)以及血管病變和腎小球的病變相平行，在進(jìn)展期間質(zhì)纖維化與腎功能下降相關(guān)。

　　出、入球小動(dòng)脈透明變性是DKD的特征性血管病變，與單純累及人球小動(dòng)脈的其他疾病如原發(fā)性高血壓不同。2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM)通常發(fā)病年齡晚于TT1DM，除了上述血管病變還常常伴隨不同級別的大、中型血管硬化，影響腎功能。

　　通常DKD沒(méi)有免疫復合物沉積，但可出現沿GBM和TBM的IgG線(xiàn)樣、均質(zhì)沉積。這種沉積并不意味著(zhù)免疫損傷，因為白蛋白也呈現類(lèi)似的沉積。但是需要和其它的非糖尿病性腎損傷相鑒別。

　　二、糖尿病合并非糖尿病性腎損傷

　　T1DM的DKD主要以腎小球病變?yōu)橹鳎」荛g質(zhì)和血管病變與之相平行，呈現出上述典型表現。T1DM出現腎損傷的患者僅5%為非DKD。

　　因此，對于T1DM患者，滿(mǎn)足糖尿病、蛋白尿、視網(wǎng)膜病變“三聯(lián)征”即可臨床診斷DKD。但是T2DM的腎損傷更為復雜。T2DM多為成年人，常伴有代謝綜合征，易出現或合并其它非糖尿病性腎臟疾病(non-diabeticrenaldisease，NDRD)。

　　因為不是所有的糖尿病伴腎損傷患者均做了腎活檢，確切的NDRD比例未知。各家報道的NDRD比例和類(lèi)型存在較大差異，取決于腎活檢的指征、納入研究的患者的標準，以及地域因素，也受到樣本量的影響。

　　在伴有蛋白尿的非胰島素依賴(lài)型糖尿病（NIDDM)患者中，Parving報道NDRD的比例為23%，該研究為前瞻性M。Gambara報道伴蛋白尿的DDM中33%為NDRD，而該小組的后續研究又將比例降至;Olsen報道其比例僅為基于上述研究，伴蛋白尿的T2DM中NDRD比例大約10%?30%。

　　NDRD的類(lèi)型存在地域區別。Kasi-nath等復習了有關(guān)文獻，對NDRD的分布進(jìn)行了總結，歐美地區以膜性腎病最多，亞洲人群以系膜增生型腎小球腎炎為主。

　　Parvmg等發(fā)現出現糖尿病視網(wǎng)膜病變同時(shí)伴有蛋白尿的T2DM患者均為DKD，但是不伴有視網(wǎng)膜病變的患者約50%為DKD，其他則是NDRD，是否伴視網(wǎng)膜病變成為鑒別NDRD的重要依據。

　　提示NDRD的臨床線(xiàn)索包括:沒(méi)有糖尿病視網(wǎng)膜病變，GFR迅速減退，蛋白尿或腎病綜合征迅速出現，頑固性高血壓，存在活躍尿沉渣，存在其他系統性疾病的癥狀或體征，或開(kāi)始使用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑2?3個(gè)月內GFR下降大于30%。因DKD進(jìn)人臨床蛋白尿期后病程不可逆轉，而NDRD尚存在治療緩解的可能，其治療和預后與DKD不同，臨床應加以鑒別。

　　三、T1DM和T2DM腎病的比較

　　T2DM的腎損傷除了合并NDRD高于T1DM的腎損傷，T2DM本身的腎臟病變也更具多樣性，除了腎小球病變以外，其小管間質(zhì)和血管病變也更明顯。基于此，DallaVestra等將T2DM的腎損傷分為為腎臟結構正常或接近正常，占腎活檢患者41%；Ⅱ類(lèi)為典型的DKD，占26%，其腎小球病變和小管間質(zhì)、小動(dòng)脈的病變相平行，與典型的T1DM腎病相似；I類(lèi)為不典型腎損傷，占33%，腎小球的糖尿病病變較輕，與其他腎臟病變不平行(包括小管萎縮，基底膜增厚，間質(zhì)纖維；腎小球小動(dòng)脈透明變性明顯，常伴隨更大血管的粥樣硬化;腎小球球性硬化。上述病灶可同時(shí)出現）。

　　T2DM腎病的病理多樣性可能與衰老、原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等有關(guān)，也可能反映了T2DM自身的異質(zhì)性。T2DM常常伴隨代謝綜合征，高血壓、高尿酸血癥、肥胖等常與T2DM合并存在，而上述因素均可導致或加重腎損傷，尤其是損傷小管間質(zhì)和血管。

　　糖尿病視網(wǎng)膜病變的比例也提示T2DM腎病的異質(zhì)性。糖尿病視網(wǎng)膜病變和腎病均屬于糖尿病微血管的遠期并發(fā)癥。T1DM腎病幾乎均伴糖尿病視網(wǎng)膜病變。

　　但是T2DM則不同，沒(méi)有系膜擴張和GBM增厚的蛋白尿或微量白蛋白尿的T2DM出現視網(wǎng)膜病變的比例并不高。Schwartz等觀(guān)察了結節性硬化與彌漫性硬化與視網(wǎng)膜病變的關(guān)系，發(fā)現結節性硬化幾乎均伴有視網(wǎng)膜病變(15/16)，增殖性病變占6/16，而彌漫性硬化僅8/15出現視網(wǎng)膜病變，增殖性病變僅為1/15，結節性硬化患者視網(wǎng)膜病變更重，GFR更低，腎臟病理改變更重(球性硬化比例，系膜擴張程度，小動(dòng)脈透明變性）。

　　上述研究提示T2DM腎臟病理的多樣性可能反映其自身發(fā)病機制的異質(zhì)性，不同的病理改變可能提示不同的臨床特點(diǎn)和預后。

　　DKD能否逆轉？接受胰腺移植的非尿毒癥T1DM-DKD患者長(cháng)期的隨訪(fǎng)觀(guān)察顯示，移植5年后DKD并未改善，GBM厚度沒(méi)有變薄，每個(gè)小球的系膜容積也沒(méi)有改變;胰腺移植10年后，DKD出現改善，GBM和TBM恢復正常，系膜容積下降，結節性硬化消失，毛細血管襻重新開(kāi)放，間質(zhì)纖維化也改善。上述現象提示DKD可被逆轉，但是需要較長(cháng)時(shí)間，且上述過(guò)程提供了治療DKD的新方向。

　　四、DKD病理分期系統

　　T1DM腎病和T2DM腎病存在一定差異，長(cháng)期以來(lái)缺乏臨床適用的DKD分級系統。.基于迄今臨床觀(guān)察和基礎研究的結果，美國腎臟病理協(xié)會(huì )研究委員會(huì )于2006年發(fā)起，并于2010年發(fā)表DKD病理分級標準。

　　該標準并未區別T1DM和T2DM，建立臨床實(shí)踐中易于使用、提示疾病嚴重程度的分級系統。該系統分為四級:1Y級為進(jìn)展期糖尿病腎小球硬化，球性硬化比例超過(guò)50%，病變性質(zhì)可多樣，從輕度系膜改變到重度系膜擴張，包括結節性硬化等；Ⅲ級為結節性硬化(Kimmelstiel-Wilson病灶），指腎活檢沒(méi)有達到Ⅳ級標準，至少發(fā)現1個(gè)確切的結節性硬化；Ⅱ級不滿(mǎn)足Ⅲ級和Ⅳ級標準，主要病變?yōu)橄的U張，分為Ⅱa和Ⅱb，Ⅱa指觀(guān)察到總系膜25%以上出現輕度系膜擴張，Ⅱb指觀(guān)察到總系膜25翹以上出現嚴重的系膜擴張；不滿(mǎn)足Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級標準，在光鏡下為輕度或非特異性改變，電鏡下腎小球基底膜增厚(9歲以上男性患者GBM>430nm，女性患者GBM>395nm)為I級。

　　該分級系統還對DKD的間質(zhì)和血管病變進(jìn)行積分。腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化分為0?3分，間質(zhì)炎癥分為0?2分，小動(dòng)脈透明變性分為0?2分，大血管動(dòng)脈硬化分為0?2分。小管基底膜增厚并未作為評分項目。使用該標準應注意如下幾點(diǎn)：

　　(1)腎活檢的取材應該充分，至少10個(gè)腎小球以上，排除組織邊緣的不完整小球;均行HE、PAS、Masson以及銀染以及電鏡檢查，結合臨床資料排除或者注明是否存在NDRD；

　　(2)臨床確診糖尿病是病理診斷DKD并對其分級的基礎？

　　(3)I期DKD的診斷主要依賴(lài)GBM厚度，GBM增厚是DKD特征性改變，需要電鏡測量明確。石蠟組織再處理進(jìn)行電鏡檢測不適合進(jìn)行GBM厚度測量。

　　因為高血壓和衰老以及糖耐量異常的患者也可出現GBM增厚，為增加診斷的準確性，該標準允許I期DKD出現某些慢性病變，如小動(dòng)脈硬化、缺血改變或間質(zhì)纖維化等，但是并非診斷的必要條件DI型DKD可能需要仔細的鑒別可能導致基底膜增厚的其它疾病；

　　(4)Ⅱ期DKD接近于既往描述的“彌漫糖尿病腎小球硬化”。系膜擴張指至少2個(gè)腎小球小葉出現系膜區擴張，超過(guò)2個(gè)系膜細胞。根據系膜擴張是否超過(guò)毛細血管襻平均區域確定輕度和重度。

　　(5)結節性硬化是DKD的特征性腎臟病理改變，但是也可發(fā)生在非DKD的患者，如高血壓、吸煙、髙膽固醇血癥以及腎外血管性疾病等，需要仔細觀(guān)察并結合臨床判斷。

　　(6)Ⅳ期DKD定義為超過(guò)50%腎小球硬化，但是需要有DKD存在的證據（I-Ⅲ期DKD表現），腎小球血管極的透明變性和球囊滴可作為DKD的證據。

　　如果具有典型的DKD的臨床病程，臨床已經(jīng)診斷DKD(如伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變），病理出現明顯的腎樂(lè )也可診斷Ⅳ期DKD。

　　自從DKD的病理分級建立后，其臨床意義也在進(jìn)一步的評價(jià)中。OhSW等對DKD分級系統進(jìn)行了驗證，發(fā)現]Y期DKD患者的eGFR最低，5年腎存活率分別為I和IIa期100%，Ⅱb期75%，Ⅲ期66.7%，Ⅳ期38.1%，具有統計學(xué)差異。

　　安玉等對中國DKD分期驗證的結果與之相似，5年腎存活率分別為I期100%，na期90.2%，Ⅱb期75.4%，Ⅲ期39.0%，IV期15.3%。上述研究顯示DKD的病理分級對臨床預后有較好的相關(guān)性和提示作用。

　　目前臨床尚無(wú)藥物可以逆轉DKD的進(jìn)程。對于臨床具有典型DKD表現的患者，通過(guò)腎活檢確診DKD并不能改變患者的治療方案和預后。

　　因此長(cháng)期以來(lái)腎活檢在糖尿病患者僅用于排除NDRD，對具有典型DKD臨床表現的患者并未進(jìn)行常規腎活檢。考慮到腎活檢仍然是具有創(chuàng )傷性的操作，這一標準仍應視為糖尿病伴腎損傷患者行腎活檢的基本標準。

　　新的DKD病理分級系統的出現有利于提高病理報告的可重復性和可比性，并為進(jìn)一步的臨床和基礎研究提供可比對的病理分級基礎，也為深入研究不同的DKD病理改變的臨床和預后研究提供了基礎，但是其臨床價(jià)值還有待進(jìn)一步的驗證，其他腎臟病理病變如足細胞等對DKD分級系統的價(jià)值也還有待評估。