糖尿病腎病（DN）在世界范圍內和亞洲國家中的發(fā)病率迅速上升，發(fā)生在近40%的日本糖尿病患者中。在過(guò)去的20年中，DN誘導的新發(fā)血液透析患者隨著(zhù)糖尿病人數增加而顯著(zhù)增加。根據日本透析治療學(xué)會(huì )（JSDT）2013年的年度報告，透析患者總數已超過(guò)310000例，糖尿病已成為主要的終末期腎病（ESRD）的病因（大約44%）。

　　為此日本順天堂大學(xué)醫學(xué)院的Tomino教授和Gohda教授在KidneyDisease雜志上撰寫(xiě)綜述，總結了亞洲DN患者基礎和臨床的特點(diǎn)。我們一起學(xué)習一下吧！

　　亞洲人的遺傳背景

　　雖然許多因素，如高血糖，高血壓，血脂異常，肥胖，吸煙和胰島素抵抗等均參與了DN的發(fā)展，但這些因素均不足以預測哪些糖尿病患者會(huì )發(fā)生或進(jìn)展至DN。由于并非所有血糖血壓控制不良的糖尿病患者均會(huì )發(fā)生腎臟疾病，并且觀(guān)察到DN的種族差異和家庭聚集現象，因此遺傳因素可能有助于解釋這種疾病的易感性。

　　自發(fā)性動(dòng)物模型

　　運用自發(fā)性動(dòng)物模型的研究對于確定DN患者的發(fā)病機制和治療十分重要。有許多自發(fā)性動(dòng)物模型，如研究1型糖尿病的NOD和Akita小鼠，研究2型糖尿病的Ob/Ob，db/db，TsumuraSuzuki肥胖糖尿病（TSOD）小鼠和KK-Ay小鼠。

　　日本糖尿病腎病的臨床分類(lèi)

　　DN臨床診斷標準

　　1.糖尿病病史超過(guò)5年以上

　　2.出現糖尿病視網(wǎng)膜病變和/或神經(jīng)病變

　　3.持續蛋白尿或白蛋白尿

　　4.無(wú)嚴重的血尿和/或細胞管型

　　5.GFR增加和腎臟體積增大（尤其是早期階段）

　　其中，出現糖尿病視網(wǎng)膜病變和/或神經(jīng)病變是臨床診斷的一項關(guān)鍵指標。持續蛋白尿或白蛋白尿也是重要的臨床標志物。如果糖尿病患者出現嚴重的血尿和/或細胞管型，如紅細胞管型，使用尿液細胞學(xué)，超聲和CT掃描排除惡性腫瘤，并且進(jìn)行腎活檢進(jìn)行鑒別診斷。在2型糖尿病初期可觀(guān)察到GFR增加。通過(guò)超聲或CT掃描還可以觀(guān)察到糖尿病患者中腎臟體積增大。

　　基于這些臨床特點(diǎn)，日本糖尿病學(xué)會(huì )（JDS）和日本腎臟病學(xué)會(huì )（JSN）修訂了DN的分類(lèi)標準，以適應于2012年JSN制定的慢性腎臟病（CKD）分類(lèi)標準（CGA分類(lèi)）。

　　新型生物標志物

　　白蛋白尿是糖尿病中微血管損傷第一個(gè)無(wú)癥狀的臨床表現。雖然白蛋白尿作為DN進(jìn)展的預后生物標志物缺乏特異性和敏感性，但不斷增加的證據提示，出現輕度白蛋白尿顯示出心血管疾病的風(fēng)險增加。

　　最近，Moriya等人證實(shí)，DN的組織病理學(xué)形式多樣，并且與CKD分期有關(guān)。考慮到有些日本糖尿病患者微量白蛋白尿和腎功能均正常卻顯示出DN的典型病理變化，因此亟需發(fā)現除白蛋白尿之外的特異性高且可靠的用于診斷和預后的生物標志物。

　　Kin等人在韓國進(jìn)行了一項橫斷面的研究來(lái)確定與糖尿病視網(wǎng)膜病變和DN有關(guān)的社會(huì )人口學(xué)因素和健康相關(guān)的因素。與西方國家相比，韓國DN的篩檢率相對較低，可能是由于健康體系、經(jīng)濟狀況和人口構成不同。

　　Chong等人報道了在有腎臟累及的糖尿病患者中的腎活檢結果。在DN亞組中，印度患者較馬拉西亞和中國患者的糖尿病病程短。對于非糖尿病腎臟病患者而言，有用的臨床指標包括出現急性腎衰竭和鏡下血尿。他們認為在2型糖尿病合并腎臟病的患者中應該考慮腎活檢。

　　足細胞

　　多種人類(lèi)腎小球疾病中的腎小球硬化都與足細胞損傷有關(guān)。每個(gè)腎小球內足細胞的數量可能是足細胞損傷的指標，可以提供DN患者的預后信息。進(jìn)展性DN與每個(gè)腎小球內足細胞數量的減少有關(guān)。剩余的足細胞被迫生長(cháng)，延伸足突以維持覆蓋相同的區域。由于足細胞在成人不能進(jìn)行有絲分裂，對損傷產(chǎn)生應答的唯一方式便是細胞肥大，因此增加的足細胞表面積反映了足細胞肥大的程度。

　　Macedo等人報道控制高血糖能在四氧嘧啶誘導的早期和晚期1型DN中預防腎小球基底膜（GBM）增厚，還能保護足細胞數量的減少。Ishikawa等人之前曾報道在KK-Ay小鼠中，足細胞損傷可能提供額外的預后信息。足細胞丟失的普遍機制被認為是由于壞死，凋亡和或自噬等原因從GBM上脫落所導致。

　　在DN患者中，沒(méi)有直接證據說(shuō)明凋亡是足細胞丟失的主要原因。在日本的糖尿病患者中有報道完整的足細胞從GBM上脫落。Nakamura等人提示尿液中的足細胞可能是判斷DN患者疾病活動(dòng)性有用的標志物。

　　腫瘤壞死因子受體（TNFR）

　　腫瘤壞死因子（TNF）α結合于其兩種細胞表面受體（TNFR1和TNFR2）上發(fā)揮生物學(xué)效應。雖然TNF及其受體在腎臟病尤其是DN中的作用還不明確，但是最近有研究發(fā)現循環(huán)中可溶性TNFR水平可以作為與1型和2型糖尿病患者將來(lái)GFR降低，ESRD和全因死亡率有關(guān)的強有力的預測因子。

　　值得注意的是這種生物標志物在解釋了HbA1c，白蛋白尿，GFR和其它炎癥生物標志物如TNFα，CRP和IL-6后非常強大。此外，很有趣的注意到兩種TNFR雖然具有完全不同的功能，但它們是等效的預測因子。在次此研究之后也有很多研究進(jìn)行重復驗證，也發(fā)表了陽(yáng)性的數據結果。可惜的是，這個(gè)生物標志物的可利用性至今尚未在日本的糖尿病患者中被完全徹底的研究。

　　Mindin

　　我們團隊利用從糖尿病KK小鼠中分離出來(lái)的腎小球進(jìn)行了微陣列分析，期望尋找到參與DN發(fā)生發(fā)展的特異性基因。在此研究中出于多種原因，我們聚焦于mindin（也被稱(chēng)為spondin2，SPON2）作為一個(gè)可能的生物標志物。

　　首先，腎小球內mindin的蛋白表達隨著(zhù)DN進(jìn)展顯著(zhù)上調，通過(guò)免疫組化染色發(fā)現其主要定位于足細胞，其次，mindin是一種分泌蛋白。此外，之前的報道證實(shí)mindin在免疫應答和炎癥中起重要作用。確實(shí)，病變晚期KK小鼠尿中mindin的表達水平顯著(zhù)高于病變早期。此外，糖尿病患者尿中mindin的水平高于健康個(gè)體，并且隨著(zhù)DN進(jìn)展逐漸升高。

　　藥物治療

　　Zanchi等人認為對于腎功能受損的患者經(jīng)常監測腎功能并根據GFR和藥代動(dòng)力學(xué)數據調整降糖藥物的治療方案至關(guān)重要。由于在腎衰竭的患者中缺乏口服降糖藥（OAD）大規模的臨床試驗，當隨訪(fǎng)時(shí)間更長(cháng)的大型隨機試驗的結果公布后，需要經(jīng)常更新這些推薦意見(jiàn)。

　　腸促胰島素相關(guān)藥物：DPP-4抑制劑

　　大多數OADs都禁用于晚期腎臟病。DPP-4抑制劑的使用為糖尿病腎臟疾病的治療打開(kāi)了一扇新窗戶(hù)。由于低血糖和體重增加的風(fēng)險小，安全性相對高，DPP-4抑制劑現在已成為日本最暢銷(xiāo)的藥品之一。

　　此外，最近的一項薈萃分析報道該藥可能在亞洲人群中較其他人種顯示出更好的降糖有效性。不同種族人群身體質(zhì)量指數（BMI）的差異可能介導了DPP-4抑制劑降低HbA1c的療效。

　　Iwasaki等人在72例未治療的日本2型糖尿病患者中證實(shí)，通過(guò)DPP-4抑制劑降低HbA1c顯示出與食物中魚(yú)類(lèi)的攝入和血清EPA和DHA水平顯著(zhù)相關(guān)，提示這一藥物的有效性可能與飲食習慣有關(guān)（日式食物vs西式食物）。

　　大量使用糖尿病模型的動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)DPP-4抑制劑能保護血管的內皮，并通過(guò)減輕氧化應激和炎癥來(lái)降低白蛋白尿。在人體，DPP-4抑制劑部分降低白蛋白尿的效應獨立于血糖控制的改善。雖然正在進(jìn)行MARLINA研究（Efficacy,Safety,andModificationofAlbuminuriainType2DiabetesSubjectswithRenalDiseasewithLinagliptin），但關(guān)于DPP-4抑制劑在腎臟病患者中有效性的信息并不多。

　　RAAS抑制劑：ACEI，ARB和直接腎素抑制劑

　　血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）具有血流動(dòng)力學(xué)效應導致腎小球毛細血管內壓力增加，還具有非血流動(dòng)力學(xué)效應，如細胞增生和細胞外基質(zhì)積聚。這些效應通過(guò)AngⅡ與其血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1）的相互作用來(lái)發(fā)揮。已證實(shí)ACEI和ARB可以改善DN患者腎小球的血流動(dòng)力學(xué)和結構。

　　2002年Katayama等人進(jìn)行的一項雙盲隨機臨床試驗證實(shí)兩種ACEI（咪達普利和卡托普利）都能預防微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的1型糖尿病患者UAE的增加，并且BP靶目標值可能小于130/80mmHg。

　　2011年Imai和Chan及其同事研究了奧美沙坦（一種ARB）對577例日本和中國的2型糖尿病伴大量蛋白尿的患者血肌酐翻倍，ESRD和死亡的主要結局的影響。結果發(fā)現奧美沙坦耐受性良好，但與ACEI聯(lián)用不能改善結局。

　　在DN患者中。聯(lián)合使用ACEI（賴(lài)諾普利）和ARB（氯沙坦）降低了蛋白尿，但是其安全性和對腎臟病進(jìn)展的影響還不清楚。對死亡率或心血管事件沒(méi)有益處。聯(lián)合治療增加了高鉀血癥和急性腎損傷的風(fēng)險。因此認為在美國的2型DN患者中，ACEI和ARB的聯(lián)合治療與不良事件的風(fēng)險增加有關(guān)。

　　在2型糖尿病和腎臟病患者中，聯(lián)合使用阿利吉侖（直接腎素抑制劑，DRI）和氯沙坦具有獨立與降壓效應的腎臟保護作用。每日300mg阿利吉侖治療，與安慰劑相比，降低平均AUE20%。

　　其它治療

　　Na等人報道了貝前列素鈉（BPS）對2型DN患者動(dòng)脈僵硬度的治療效果。BPS是一種具有血管舒張作用的前列環(huán)素類(lèi)似物，還具有抗血小板效應。這是第一項在DN患者中研究BPS對心血管生物標志物、白蛋白尿，腎功能和血脂變化影響的試驗。

　　Wang等人正在進(jìn)行一項關(guān)于中草藥提取物腎炎康復片的隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，來(lái)評估其對DN治療的有效性。其結果將有助于為臨床醫生提供基于證據的推薦意見(jiàn)。