拉帕替尼（lapatinib）是一種口服的小分子表皮生長(cháng)因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制劑。在體外試驗中，對Her-2過(guò)表達乳腺癌細胞系的生長(cháng)抑制作用明顯。在Her-2過(guò)表達的進(jìn)展期乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗中，拉帕替尼（lapatinib）也具有較高的有效率，且與赫賽汀（曲妥珠單抗）無(wú)交叉耐藥。因為其結構為小分子，與赫賽汀（曲妥珠單抗）不同，能夠透過(guò)血腦屏障，對于乳腺癌腦轉移有一定的治療作用。

　　乳腺癌晚期新藥Tykerb,是葛蘭素史克公司研制的。臨床試驗顯示,對于那些已對羅氏的赫賽汀(Herceptin)產(chǎn)生耐藥性的HER2型乳癌患者,這種新藥有很好的臨床效果。

　　該藥由葛蘭素史克公司研制，是一種新型的靶向抗癌藥物。所謂靶向治療藥物，是指將某些受體、基因或關(guān)鍵蛋白作為靶點(diǎn)，進(jìn)而有的放矢地殺滅相關(guān)腫瘤細胞的藥物。

　　Spector報告了拉帕替尼（lapatinib）單藥（1500mg/d）在難治性炎性乳腺癌（曾用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物或復發(fā)）中的Ⅱ期臨床結果。病人分為兩組A組（ErbB-2過(guò)表達）和B組（ErbB-1表達，ErbB-2不表達）。A組使用拉帕替尼（lapatinib）的部分緩解率達62%，B組僅為8.3%。毒性反應主要表現為Ⅰ/Ⅱ級皮膚和胃腸道反應。這表明，拉帕替尼（lapatinib）療效與HER-2過(guò)表達有密切關(guān)系。

　　EGF105084原研究結果顯示，單獨使用拉帕替尼治療的患者中位PFS為9.3周，16周時(shí)的PFS率為21.4%。擴展研究結果顯示,接受聯(lián)合治療后完全緩解(CR)患者比例為0，部分緩解(PR)患者比例為20%(10例)，疾病穩定(SD)患者比例為39%(20例)，疾病進(jìn)展(PD)患者比例為29%(15例)，12%的患者進(jìn)展情況不詳。所有患者中49例接受聯(lián)合治療后CNS腫瘤體積縮小，其中20%(10例)患者的腫瘤體積縮小≥50%(絕對中位體積縮小7.1cm3)，37%(18例)患者的腫瘤縮小≥20%(絕對中位體積縮小4.8cm3)。聯(lián)合治療患者的中位PFS為15.8周。腫瘤體積縮小≥20%的患者中位PFS為20周，其他所有患者的PFS為8.21周(HR:0.34，95%CI:0.17～0.68，P=0.0013)。

　　該藥和另外一種乳腺癌治療藥物希羅達一起使用，可以有效控制晚期的轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌。兩種藥物聯(lián)合用藥療法適用于那些之前服用過(guò)其他藥物但治療無(wú)效后乳腺癌轉移的患者。

　　Lapatinib是一種口服的小分子表皮生長(cháng)因子可逆性的酪氨酸激酶抑制劑，Lapatinib不同于其他酪氨酸激酶抑制劑，它能夠同時(shí)作用于Her-1和Her-2兩個(gè)靶點(diǎn)，這種作用方式所產(chǎn)生的抑制腫瘤細胞增殖和生長(cháng)的生物學(xué)效應要遠遠大于僅抑制其中一個(gè)靶點(diǎn)。Lapatinib在體外實(shí)驗中顯示了對多種人類(lèi)腫瘤細胞有活性，在動(dòng)物實(shí)驗中還發(fā)現與三苯氧胺聯(lián)合能夠抑制三苯氧胺抵抗的ErbB-2過(guò)度表達乳腺癌的生長(cháng)。而后在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗確立該藥物的劑量范圍為每日口服500～1600mg，毒副反應可耐受，主要表現為腹瀉（42%）、皮疹（31%），沒(méi)有觀(guān)察到IV度毒性，III度毒性發(fā)生率僅6%，主要為腹瀉和皮疹，并證實(shí)了對乳腺癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮內膜癌等多種實(shí)體腫瘤有效，尤其在對曲妥珠單抗抵抗的局部晚期和轉移性乳腺癌患者中顯示了較好療效（LackeyKE.2006；PanditeL，BurrisHA，JonesS，etal.2004；AronaA，ScholarEM.205；NelsonMH，DolderCR.2006）。在體外實(shí)驗中，對Her-2過(guò)表達乳腺癌細胞系的生長(cháng)抑制作用明顯。

　　Geyer（GeyerA.2006）報道了一項總例數為321人的Her-2高表達且對曲妥珠單抗抗拒的轉移性乳腺癌分別以卡培他濱或卡培他濱聯(lián)合lapatinib治療的隨機開(kāi)放國際性Ⅲ期臨床試驗的結果，其中160例給予lapatinib1250mg，每日一次口服，聯(lián)合卡培他濱每日2000mg/m2口服，第1到第14天，每3周重復；另161人卡培他濱每日2500mg/m2口服，第1到第14天，每3周重復。結果顯示單用卡培他濱組的中位進(jìn)展時(shí)間為19.7周，而聯(lián)合組為36.9周，兩組結果具有顯著(zhù)的統計學(xué)差異，P值為0.00016，聯(lián)合組幾乎將至進(jìn)展時(shí)間延長(cháng)1倍。

　　Lin（LinNU.2006）等報道了EGF105084擴展研究最新結果，EGF105084原研究入組標準為，Her-2陽(yáng)性、轉移性乳腺癌、目標腦轉移病變直徑≥10mm、顱部放療后腦轉移進(jìn)展、之前接受過(guò)曲妥珠單抗治療、ECOG評分0～2。擴展研究的納入標準為放射影像學(xué)證實(shí)拉帕替尼單藥治療后中樞神經(jīng)系統疾病進(jìn)展。擴展研究終點(diǎn)包括腦轉移對聯(lián)合治療的反應率、第一次進(jìn)展的位置、無(wú)進(jìn)展生存(PFS)、耐受性和腦病變體積縮小≥20%的患者比例。

　　拉帕替尼是一種激酶抑制劑，它的獨特之處在于可以通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用，乳腺癌癌細胞不能接收到生長(cháng)所需的信號。

　　EGF105084擴展研究納入原研究(242例患者接受拉帕替尼單藥治療，750mgbid)中符合上述標準的51例腦轉移進(jìn)展患者。進(jìn)入擴展研究后患者從單用拉帕替尼治療轉為繼續接受拉帕替尼(1250mg/d)與卡培他濱(每日2000mg/m2，治療14天，21天為1個(gè)療程)聯(lián)合治療。

　　Perez（PerezEA，ByrneJA，HammondIW，etal.2006）對2812例使用lapatinib的患者心功能分析結果作了報道，提示有1.3%的患者被檢出有LVEF的下降，此現象多發(fā)生在用藥9周內（68%），持續的平均時(shí)間為5周，僅0.1%的患者表現出心功能不全的癥狀且能被常規的心功能不全治療手段所逆轉，而且92％的患者有既往使用蒽環(huán)類(lèi)藥物、曲妥珠單抗、放療的病史，所以應進(jìn)一步研究lapatinib的心臟毒性。

　　從上述兩項研究結果中可以看出：Lapatinib能透過(guò)血腦屏障，與曲妥珠單抗無(wú)交叉耐藥；與卡培他濱聯(lián)用，可縮小Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者的腦轉移瘤體積，其單藥有治療腦轉移瘤的活性，并與其治療全身疾病的活性相當；對Her-2的直接靶向治療與化療聯(lián)合具有協(xié)同作用等。

（實(shí)習編輯：周小芳）