Olaparib是首批開(kāi)發(fā)靶向DNA修復酶的藥物之一。本周，它將面臨來(lái)自美國食品和藥物管理局(FDA)顧問(wèn)專(zhuān)家組的審查，在會(huì )議上FDA將做出決定是否批準該藥在今年的晚些時(shí)候用于治療卵巢癌的一種亞型。

　　藥物的制造商阿斯利康(AstraZeneca)制藥有限公司并非是唯一熱切等待判決結果的一方。一些認為olaparib仍然具有價(jià)值的科研人員，和少數正在開(kāi)發(fā)相似藥物的公司同樣對此抱以高度關(guān)注。盡管令人失望的研究結果使得AstraZeneca公司在2012年終止了對olaparib的臨床測試，對一項已完成的大型實(shí)驗的數據進(jìn)行重新分析的結果，再度激起了人們對于這類(lèi)被稱(chēng)作為PARP抑制劑的藥物的興趣。

　　麻省總醫院腫瘤科醫生MichaelBirrer說(shuō)：“兩年半年之前，這是一種‘死去’的藥物。現在則是：‘這里有PARP抑制劑，那里有PARP抑制劑，到處都有PARP-PARP抑制劑。’”

　　千載難逢的機會(huì )

　　Olaparib是近半個(gè)世紀研究的產(chǎn)物，研究表明PARPs可幫助修復DNA損傷。如果得不到修復，DNA雙鏈斷裂會(huì )觸發(fā)細胞死亡。抑制該酶的作用不太可能殺死健康細胞，因為健康細胞擁有多條修復斷裂DNA的信號通路。但癌細胞有時(shí)候會(huì )發(fā)生一些突變，破壞其他類(lèi)型的修復，使得它們尤其對PARP抑制敏感。因此，以這種機制發(fā)揮作用的藥物可在靶向癌細胞的同時(shí)，繞過(guò)健康細胞，避免了常規化療帶來(lái)的一些毒副作用。

　　一些小鼠和細胞研究表明，PARP抑制劑對于攜帶特異的BRCA1或BRCA2基因變異的患者最有效，BRCA1和BRCA2基因與某些侵襲性的乳腺癌和卵巢癌有關(guān)，它們編碼的蛋白質(zhì)參與了DNA修復。

　　然而AstraZeneca在看到一些證據表明，olaparib或許可以對抗更為廣泛的卵巢癌之后，決定將其臨床實(shí)驗的招募對象不只限于攜帶BRCA突變的患者。當實(shí)驗顯示沒(méi)有跡象表明olaparib可以延長(cháng)生命之時(shí)，許多研究人員認為對抗BRCA變異癌癥的利益有可能被淹沒(méi)了。“它變成了如何開(kāi)發(fā)藥物的一個(gè)典型反面范例，”Birrer說(shuō)。

　　大約在同一時(shí)間，由Sanofi公司開(kāi)發(fā)的一種聲稱(chēng)是PAPR抑制劑的藥物iniparib也宣告臨床實(shí)驗失敗。盡管隨后研究人員證實(shí)iniparib并非真正的PARP抑制劑，在那個(gè)時(shí)候，人們對于這類(lèi)藥物的興趣已經(jīng)減弱了。Mayo診所的卵巢癌研究人員ScottKaufmann說(shuō)：“它污染了整個(gè)領(lǐng)域。”

　　AstraZeneca公司停止了它的PARP計劃，其他的一些大型制藥公司也賤價(jià)出售了它們的產(chǎn)品。之前許下的、關(guān)于針對卵巢癌的一種毒性較小的治療方法的承諾似乎就此消失了。Birrer說(shuō)：“我們只是嘆了口氣，而患者們卻在尖叫。”

　　而在英國倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所的腫瘤學(xué)家JonathanLedermann對實(shí)驗數據進(jìn)行重新分析時(shí)情況發(fā)生了改變，這次他們將焦點(diǎn)放在了攜帶BRCA1或BRCA2突變的癌癥患者身上。研究結果表明，盡管olaparib不能延長(cháng)攜帶這些突變的患者的生存期，它卻能減慢癌癥的生長(cháng)。現在擁有新領(lǐng)導團隊的AstraZeneca公司，重啟了它的研究，宣布將對該藥展開(kāi)兩項晚期臨床實(shí)驗。

　　這兩項實(shí)驗仍在招募患者，因此FDA顧問(wèn)主要是依據Ledermann的重分析結果來(lái)評估olaparib。Ledermann將未獲得生存利益歸因于實(shí)驗設計中的幾個(gè)因素：許多的患者仍然活著(zhù);安慰劑組的許多人要求進(jìn)入治療組，使得他們脫離了實(shí)驗去尋找能讓他們得到PARP抑制劑的途經(jīng)，使得數據難于進(jìn)行分析。而FDA通常要求一種藥物要能夠改善生存才會(huì )批準其上市，因此許多人都很有興趣，想看看這一機構將如何評估這些解釋。

　　隨著(zhù)olaparib重歸研究行列，研究人員將通過(guò)尋找最有可能受益的患者或是將其與其他研究組合，來(lái)繼續設法尋找改進(jìn)PARP抑制劑的途徑。美國的ClovisOncology公司現正在開(kāi)發(fā)一種方法來(lái)鑒別癌癥顯示錯誤DNA修復跡象的患者，即便他們不具有BRCA1和BRCA2突變(延伸閱讀：Cell子刊新研究助力靶向性抗癌治療研發(fā))。如果這些患者對它正在開(kāi)發(fā)的抑制劑rucaparib有反應，將有可能擴大從這類(lèi)藥物中受益的人數。

　　加拿大魁北克拉瓦爾大學(xué)的生物化學(xué)家從事PARPs研究已有40余年。他認為：“不僅是2年前前景慘淡，人們對于這一領(lǐng)域的興趣從來(lái)都不是很高。我認為我們還只是看到了開(kāi)始。”

（實(shí)習編輯：郭盈君）