9月10日，受業(yè)界高度關(guān)注的2019年拉斯克獎（TheLaskerAwards）正式揭曉。在生命科學(xué)和醫學(xué)領(lǐng)域,拉斯克獎素有“諾貝爾獎風(fēng)向標”之稱(chēng)。今年的拉斯克基礎醫學(xué)研究獎頒發(fā)給了發(fā)現B細胞和T細胞的兩名科學(xué)家馬克斯·庫珀（MaxD.Cooper）博士和雅克·米勒（JacquesMiller）博士，拉斯克臨床醫學(xué)研究獎頒發(fā)給了有“乳腺癌救命藥”之稱(chēng)的赫賽汀（Herceptin）的發(fā)明團隊：邁克爾·謝潑德（H.MichaelShepard）博士，丹尼斯·史萊門(mén)（DennisJ.Slamon）博士，以及阿克塞爾·烏爾里希（AxelUllrich）博士。

說(shuō)到乳腺癌，大家應該并不陌生。乳腺癌是人類(lèi)第二高發(fā)癌，更是女性癌癥死亡的主要原因。人類(lèi)與乳腺癌的戰斗史，可以追溯到公元前30世紀的古埃及時(shí)代。在考古人員出土的約公元前3000年～2500年的古埃及艾德溫·史密斯外科手術(shù)手稿（EdwinSmithSurgicalPapyrus）中，就有乳腺癌病例的記載，但對于乳腺癌的治療方法，該手稿上的記載是“無(wú)”。

隨著(zhù)科技進(jìn)步和醫學(xué)發(fā)展，科學(xué)家們已開(kāi)發(fā)出一系列對抗乳腺癌的療法。本文中，藥明康德內容團隊將通過(guò)對乳腺癌治療的“前世今生”進(jìn)行梳理，帶大家一覽，在幾千年的歷史長(cháng)河中，人類(lèi)如何與乳腺癌斗智斗勇。

從“黑膽汁”到“切、切、切”

關(guān)于乳腺癌病因的探索，最早可以追溯到希波克拉底（Hippocrates）時(shí)代。這名“醫學(xué)之父”認為，乳腺癌是身體里的“黑膽汁”聚集過(guò)多引起的一種全身性疾病。在此基礎之上，古羅馬名醫蓋倫（Gallen）提出，如果乳腺腫瘤的位置易于切除，則可以通過(guò)手術(shù)進(jìn)行治療。也是從那時(shí)起，乳腺癌正式進(jìn)入手術(shù)治療時(shí)代。

早期文獻記載顯示，當時(shí)乳腺癌手術(shù)主要以單純腫瘤切除為主，而且病發(fā)率及死亡率非常高，患者預后極差。直到文藝復興時(shí)期，科學(xué)家們才開(kāi)始鉆研乳腺解剖學(xué)和乳腺致病機理，手術(shù)也開(kāi)始從只切除乳腺腫瘤擴大到切除腫瘤周?chē)囊恍┙M織甚至整個(gè)乳房。到了十八、十九世紀，這種“切、切、切”的理念又得到了外科醫生的進(jìn)一步“發(fā)揚光大”，因為醫學(xué)界認為乳腺癌是一種局部疾病，通過(guò)擴大手術(shù)范圍就有可能根治這種頑疾，其中美國外科專(zhuān)家威廉?豪斯泰德（WilliamHalsted）博士更是憑此被載入了乳腺癌外科史冊。

1882年，豪斯泰德博士創(chuàng )立“乳腺癌根治術(shù)”（又稱(chēng)“Halsted手術(shù)”），將切除范圍從乳腺拓寬到周?chē)牧馨秃托丶　Ｔ诤浪固┑虏┦靠磥?lái)，乳腺癌轉移的第一站是區域淋巴結，隨后才進(jìn)入循環(huán)系統轉移到身體其它部位，因此完整切除腫瘤及區域淋巴結就可能治愈乳腺癌，而切除胸肌可以避免腫瘤殘余。根據豪斯泰德博士在1894年發(fā)布的數據，Halsted手術(shù)使乳腺癌手術(shù)復發(fā)率由當時(shí)的58%～85%降至6%，效果非常顯著(zhù)。但是該手術(shù)有一大缺點(diǎn)——會(huì )對患者身體造成永久性的損傷，而且研究人員后來(lái)發(fā)現它并沒(méi)有提高患者的整體生存率。

但在乳腺癌外科史上，Halsted手術(shù)仍具有重要意義，在20世紀上半葉之前，該手術(shù)一直是乳腺癌外科治療的金標準。直到20世紀中葉以后，科學(xué)家逐漸認識到乳腺癌從發(fā)病起即是全身性疾病，盲目擴大切除區域并不能改善患者預后，Halsted手術(shù)才開(kāi)始逐漸退出舞臺。

奶牛引發(fā)的內分泌治療

在Halsted手術(shù)誕生后的半個(gè)多世紀里，乳腺癌的治療方法迎來(lái)了重大突破，除了放療、化療這兩種癌癥的通用療法之外，一種乳腺癌特有的治療方法也悄然出現。

19世紀末，英國外科醫生喬治·比特森（GeorgeBeatson）先生發(fā)現有些乳腺癌在患者停經(jīng)后會(huì )暫時(shí)變小。曾經(jīng)在蘇格蘭牧場(chǎng)工作過(guò)的比特森知道，摘除卵巢可以延長(cháng)奶牛的泌乳期。這兩種現象引發(fā)了比特森的大膽猜想：人類(lèi)的卵巢也可能控制著(zhù)乳腺細胞的增殖。

事實(shí)證明，比特森的猜想是正確的。3例晚期轉移乳腺癌患者在接受了卵巢切除手術(shù)后，她們的腫瘤生長(cháng)的確得到了抑制。1896年，該研究成果在《柳葉刀》上一經(jīng)發(fā)表，便引起了醫學(xué)界的廣泛關(guān)注，從此開(kāi)啟了乳腺癌內分泌治療。比特森先生也因此被后人稱(chēng)為“癌癥內分泌治療之父”。不過(guò)當時(shí)的醫學(xué)界并不明白其中的奧妙，直到半個(gè)多世紀后，雌激素受體（estrogenreceptor，ER）被發(fā)現，科學(xué)家們才逐漸揭開(kāi)了這層迷霧。

今天的科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現，雌激素、孕激素、生長(cháng)激素等內分泌激素與乳腺癌的發(fā)生有著(zhù)密切的聯(lián)系。研究表明，大約60%的乳腺癌都是激素依賴(lài)型。因此，科學(xué)家們可通過(guò)開(kāi)發(fā)抗激素藥物來(lái)抑制這類(lèi)癌細胞的生長(cháng)。

1978年，首個(gè)抗雌激素藥物他莫昔芬（三苯氧胺，tamoxifen）獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，標志著(zhù)乳腺癌正式進(jìn)入內分泌藥物治療時(shí)代。在過(guò)去四十年，乳腺癌內分泌治療已取得長(cháng)足的進(jìn)步，除了以他莫昔芬為代表的選擇性雌激素受體調節劑外，第三代芳香化酶抑制劑和促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑類(lèi)藥物也相繼登場(chǎng)。由于內分泌治療是通過(guò)抑制或減少相關(guān)激素分泌來(lái)達到治療目的，因此與手術(shù)、放療、化療相比，內分泌治療的針對性和選擇性更強，副作用較輕。

赫賽汀——劃時(shí)代的靶向藥

在9月10日剛揭曉的2019年拉斯克獎中，一款名為赫賽汀（Herceptin，trastuzumab）的乳腺癌藥物的發(fā)明團隊摘得了今年的拉斯克臨床醫學(xué)研究獎。那么赫賽汀為何方神圣？它的發(fā)明團隊因何而能獲此殊榮？這一切還要從上個(gè)世紀70年代說(shuō)起。

20世紀70年代中葉，隨著(zhù)對人類(lèi)基因研究的不斷深入，科學(xué)家們逐漸發(fā)現我們體內的一些基因會(huì )誘發(fā)癌癥的發(fā)生。于是，科學(xué)家們開(kāi)啟了搜尋癌細胞生長(cháng)基因“幫兇”之旅。

1985年，基因泰克（Genentech）的科學(xué)家阿克塞爾·烏爾里希（AxelUllrich）博士與他的同事阿特?列文森（ArtLevinson）博士發(fā)現了一個(gè)和人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體（EGFR，也叫HER1）基因很類(lèi)似的基因，因此將它命名為HER2，但是基因泰克當時(shí)并不知道它有什么用。直到1986年夏天，烏爾里希博士在一場(chǎng)研討會(huì )上分享了HER2的故事，HER2的重要性才被加州大學(xué)洛杉磯分校丹尼斯·史萊門(mén)（DennisJ.Slamon）教授發(fā)現，于是兩人一拍即合，開(kāi)始了之后長(cháng)達多年的合作。

1987年，史萊門(mén)教授團隊報道了HER2與乳腺癌的關(guān)聯(lián)性：在大約30%的乳腺癌細胞里，HER2基因的表達量極高，竟可達正常細胞的100倍！后續的研究則發(fā)現，乳腺癌患者中，HER2基因表達量越高，預后就越差，死得也就越快。這一驚人的發(fā)現讓研究人員靈光一現：如果通過(guò)藥物控制住HER2這個(gè)“幫兇”，應該可以治療這類(lèi)乳腺癌患者。

可是，什么樣的藥物才能夠攻擊HER2這個(gè)靶標呢？基因泰克的科學(xué)家們將眼光瞄向了人體免疫系統對抗細菌和病毒的蛋白質(zhì)——抗體。因為HER2是一種受體蛋白，需要與配體結合才能發(fā)揮作用，所以科學(xué)家希望通過(guò)抗體來(lái)抑制HER2與配體的結合，進(jìn)而抑制它的功能。然而當邁克爾·謝潑德（H.MichaelShepard）博士和他的同事們成功設計出適用于人體治療的抗體時(shí)，欣喜之情卻被潑上了一盆冷水。原來(lái)在當時(shí)，基因泰克的第一個(gè)癌癥療法臨床試驗剛剛宣告失敗。尚處于初創(chuàng )期的基因泰克決定停止HER2臨床試驗，不再冒險繼續支持這種尚未有成功先例的新藥開(kāi)發(fā)。

基因泰克的退出一度讓HER2項目來(lái)到了死亡的邊沿。然而史萊門(mén)教授和基因泰克參與這個(gè)項目的科學(xué)家們卻并不死心。那段時(shí)間，史萊門(mén)教授經(jīng)常來(lái)到基因泰克的辦公大樓攔下路人，向他們介紹HER2項目令人印象深刻的研究數據。機緣巧合，基因泰克一位副總裁的母親在當時(shí)恰好被查出得了乳腺癌，深知乳腺癌患者多么需要更新的治療選擇。因此，他也成為了HER2項目的支持者。大量無(wú)藥可治的患者也紛紛表示，自己自愿參加臨床試驗。就這樣，在各方齊心協(xié)力的努力下，基因泰克終于重啟了這個(gè)項目。

1998年9月25日，這個(gè)日子讓史萊門(mén)教授和基因泰克永生難忘。經(jīng)歷了長(cháng)達十年的研發(fā)后，首個(gè)HER2靶向藥物赫賽汀終于獲批上市。從療效上看，只接受化療的乳腺癌患者一年死亡率是33%，即有三分之一的患者會(huì )在一年內去世。當化療加上赫賽汀后，死亡率減少到了22%。

在赫賽汀問(wèn)世后，科學(xué)家們也開(kāi)始理解HER2在癌癥中扮演的角色，并繼續探索開(kāi)發(fā)出了一系列以HER2為靶點(diǎn)的具有不同作用機制的靶向藥物，包括羅氏（Roche）的Perjeta（pertuzumab，帕妥珠單抗）和Kadcyla（ado-trastuzumabemtansine），葛蘭素史克（GSK）的Tykerb(lapatinib，拉帕替尼)，PumaBiotechnology的Nerlynx（neratinib，來(lái)那替尼），以及恒瑞醫藥的艾瑞妮（馬來(lái)酸吡咯替尼片）。

已上市的HER2靶向藥

在乳腺癌乃至癌癥的治療史上，赫賽汀的問(wèn)世都具有劃時(shí)代意義——它不僅是人類(lèi)歷史上第一個(gè)靶向致癌蛋白的單克隆抗體藥物，也是第一個(gè)用于實(shí)體瘤治療的分子靶向藥物，開(kāi)啟了科學(xué)家探索癌癥分子靶向藥的大門(mén)。作為首個(gè)靶向致癌蛋白的單克隆抗體藥物，赫賽汀自上市以來(lái)，已經(jīng)惠及230萬(wàn)名乳腺癌患者，它已成為女性乳腺癌患者的“救命藥”，這也是赫賽汀發(fā)明團隊榮獲2019年拉斯克臨床醫學(xué)研究獎的原因。在此，我們向把這個(gè)發(fā)現轉變?yōu)閯?chuàng )新療法的科學(xué)家們，以及勇敢參加臨床試驗的患者們致敬！

揭開(kāi)遺傳的面紗

在HER2的研究團隊之外，另一些科學(xué)家也在乳腺癌發(fā)病原因的研究方面取得了重大突破。1990年，當時(shí)在加州大學(xué)伯克利分校（UCBerkeley）任教的瑪麗·克萊爾·金（Mary-ClaireKing）博士發(fā)現了一種與遺傳性乳腺癌有關(guān)的基因——BRCA1。4年后，科學(xué)家們又發(fā)現了另一種相關(guān)的基因——BRCA2。

Mary-ClaireKing博士：BRCA1基因發(fā)現者，2014年拉斯克獎、2016年美國國家科學(xué)獎得主（圖片來(lái)源：UweDettmar/Paul-Ehrlich-Stiftung[Publicdomain]）。

BRCA1和BRCA2是人體中與修復DNA損傷有關(guān)的基因，這些基因上發(fā)生的突變導致DNA修復無(wú)法正常進(jìn)行，進(jìn)而可能導致包括乳腺癌在內的多種癌癥的發(fā)生。研究發(fā)現，大約5%-10%的乳腺癌患者攜帶有BRCA基因突變，攜帶有BRCA基因突變的患者一生患乳腺癌的機率為40-87%，患卵巢癌的機率為16-60%。

盡管科學(xué)家在上世紀90年代已發(fā)現了BRCA基因與乳腺癌之間的關(guān)聯(lián)，但是在過(guò)去的20多年里，對攜帶有BRCA基因突變的乳腺癌患者并沒(méi)有獨特的療法。直到2018年，阿斯利康（AstraZeneca）的Lynparza(olaparib，奧拉帕利)和輝瑞（Pfizer）的Talzenna（talazoparib）兩款靶向療法才在美國獲得FDA批準，治療攜帶生殖系BRCA基因突變的HER2陰性轉移性乳腺癌患者。

Lynparza和Talzenna都是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，能夠抑制細胞中PARP蛋白修復DNA的功能。在腫瘤細胞中，如果出現BRCA基因突變，雙鏈DNA斷裂的修復就會(huì )受到明顯影響。此時(shí)倘若再抑制能夠修復單鏈DNA損傷的PARP蛋白，腫瘤細胞中的DNA損傷就會(huì )積重難返。這種同時(shí)改變兩種基因或蛋白質(zhì)會(huì )導致細胞死亡的作用機理，也被稱(chēng)為“合成致死”。也正是因為它所針對的是帶有BRCA基因突變的癌細胞，PARP抑制劑不容易“誤傷”到健康細胞。目前已經(jīng)有4款PARP抑制劑獲得FDA批準上市。不過(guò)GSK公司的Zejua（niraparib）和ClovisOncology公司的Rubraca（rucaparib）尚未獲得批準治療攜帶BRCA基因突變的乳腺癌患者。

隨著(zhù)對乳腺癌致病機理研究的不斷深入，除了BRCA基因外，科學(xué)家們還發(fā)現了ATM、PALB2、PTEN、TP53等與乳腺癌有關(guān)的基因。然而由于這些基因突變在乳腺癌患者中并不常見(jiàn)，所以科學(xué)家們取得的進(jìn)展也沒(méi)有那么多，目前尚未有針對這些基因突變的靶向藥物上市。

邁入免疫治療新紀元

得益于癌癥生物學(xué)研究在上世紀80年代、90年代取得的重大進(jìn)展，科學(xué)家們在最近20年里對癌癥的理解和認識，要大大超過(guò)過(guò)去幾個(gè)世紀的總和。而隨著(zhù)病理學(xué)、分子生物學(xué)、基因組學(xué)、基因檢測等學(xué)科和技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們已經(jīng)認識到乳腺癌是一類(lèi)分子水平上具有高度異質(zhì)性的疾病，并開(kāi)發(fā)出了許多應對不同類(lèi)型乳腺癌的策略和創(chuàng )新療法（見(jiàn)下表）。

在這些創(chuàng )新藥物中，最具有里程碑意義的是乳腺癌免疫療法的到來(lái)。近年來(lái)，以CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法在癌癥治療中掀起了一場(chǎng)新的革命。到了2019年，這一顛覆性的創(chuàng )新療法向最難治的乳腺癌類(lèi)型——三陰性乳腺癌發(fā)起了挑戰。

三陰性乳腺癌是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）均為陰性的乳腺癌患者，占所有乳腺癌病理類(lèi)型的10%-20%。這些受體均為陰性，意味著(zhù)前述的內分泌藥物和HER2靶向藥物都不會(huì )有效果，只能使用放療和化療來(lái)控制病情。可以想象，患者的預后也極差。

2019年3月，美國FDA批準羅氏公司的抗PD-L1單抗Tecentriq（atezolizumab,阿特珠單抗）聯(lián)合化療治療三陰性乳腺癌，該聯(lián)合療法的獲批不僅標志著(zhù)三陰性乳腺癌終于迎來(lái)了首款靶向藥，也標志著(zhù)乳腺癌治療正式進(jìn)入免疫治療新紀元。試驗結果顯示，在患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）方面，Tecentriq聯(lián)合化療均優(yōu)于對照組，尤其是在表達PD-L1的三陰性乳腺癌患者中，接受聯(lián)合療法的患者的中位總生存期達到了25個(gè)月，比對照組的15.5個(gè)月延長(cháng)了近10個(gè)月！

更令人高興的是，目前科學(xué)家還在探索其它治療三陰性乳腺癌的免疫療法，有一些已取得了欣喜的進(jìn)展。2019年7月，默沙東宣布其抗PD-1單抗Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)合化療在針對三陰性乳腺癌的3期研究中已達到主要終點(diǎn)。我們期待，未來(lái)有更多針對三陰性乳腺癌的免疫療法獲批上市，讓這類(lèi)患者看到更多的選擇和希望。

結語(yǔ)

從古埃及時(shí)代到今天的約五千年時(shí)間里，乳腺癌的治療經(jīng)歷了無(wú)藥可治、手術(shù)、放療、化療、內分泌治療、靶向治療等多個(gè)時(shí)代。得益于這些療法的誕生、發(fā)展和乳腺癌早期篩查的推廣，在過(guò)去的三十年里，乳腺癌患者的生存率和生活質(zhì)量已得到極大提高。自20世紀90年代起，全球乳腺癌死亡率已呈現下降趨勢。

不過(guò)，科學(xué)家們并沒(méi)有停止對乳腺癌疾病的探索。作為全球癌癥的主要負擔之一，人類(lèi)對乳腺癌的攻堅戰遠未結束。更多新型候選藥物也正在研發(fā)之中，以期有朝一日獲批上市，造福患者。在此，我們也向這些與乳腺癌抗戰的勇士和戰士們致敬。正是這些研發(fā)人員們的堅守，以及患者及其家庭的信任，才讓諸多乳腺癌療法成為可能。