隨著(zhù)臨床試驗數據報道的增加，抗癌藥物層出不窮。我們該如何評價(jià)一種新的抗癌藥物的療效？近期，一項應用歐洲醫學(xué)腫瘤學(xué)學(xué)會(huì )臨床獲益量表（ESMO-MCBS）分析了當代二百余項隨機對照試驗的研究結果顯示，這些具有統計學(xué)優(yōu)勢的治療方法只有15%能夠真正給患者帶來(lái)有意義的臨床獲益。

抗癌藥物的評估應否應該考慮到臨床獲益，而不是僅僅靠統計學(xué)上的優(yōu)勢？這樣一個(gè)新的標準“意義”，是否應該應用在癌癥治療中？

基于以上這些問(wèn)題，一項研究回顧了近5年（2011-2015）涵蓋4種實(shí)體瘤的隨機臨床試驗（RTC），分析了這些RCTs是否達到了臨床獲益的閾值。涵蓋的腫瘤類(lèi)型包括乳腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌及胰腺癌。共納入277項RCTs。研究者提取了這些RCTs的數據并應用歐洲醫學(xué)腫瘤學(xué)學(xué)會(huì )臨床獲益量表（ESMO-MCBS）進(jìn)行分析，以明確這些RCTs的結果是否達到了ESMO-MCBS所規定的臨床獲益。

結果顯示納入的277項RCTs中乳腺癌占40%、非小細胞肺癌占31%、結直腸癌占22%、胰腺癌占6%。平均樣本量532。83%接受了企業(yè)贊助。有138（50%）項研究中試驗組在統計學(xué)上優(yōu)于對照組。而這其中只有31%（43/138）達到了ESMO-MCBS的臨床獲益閾值。與以姑息治療為目的的RCTs相比，以根治為治療目的的RCTs更易達到臨床獲益閾值［61%（19/31）vs.22%(24/107),p<0.001］。

ESMO-MCBS量表是近日發(fā)布的，其目的以量化的方法來(lái)評判“有意義的臨床獲益”。“研究顯示在138項顯示有統計學(xué)意義的RCT中，只有43項（31%）符合ESMO-MCBS的臨床獲益閾值。”作者ChristopherBooth，臨床博士，加拿大安大略女王大學(xué)腫瘤專(zhuān)家和研究員說(shuō)。“因此，總體而言，只有15%（43/277）的RTC其結果具有臨床獲益的意義。”

接受采訪(fǎng)時(shí)，ChristopherBooth醫生說(shuō)：“我認為我們的工作最大的意義是發(fā)現了在當代有關(guān)抗腫瘤治療的隨機對照試驗中，只有15%是真正意義上的找到了對患者有獲益的新的治療方法。”一位沒(méi)有參加該研究的腫瘤學(xué)家認為腫瘤學(xué)研究應該有更高的目標。

該研究評論人，波特蘭大學(xué)俄勒岡健康科學(xué)醫學(xué)腫瘤學(xué)家VinayPrasad博士說(shuō)：“我們必須努力提高我們的臨床試驗及藥物，我們需要更有意義的獲益而不是獲益的臨界值。我們的患者應該得到更多。”

他補充道：“如果抗腫瘤藥物可以延長(cháng)生存一兩個(gè)月，但伴隨著(zhù)毒性的增加及高昂的價(jià)格，那么這種藥物是沒(méi)有臨床獲益意義的。”

“目前最大的問(wèn)題是，如何更好的設計隨機對照試驗。”作者解釋說(shuō)。“不足三分之一的試驗（31%[70/226]）在試驗設計時(shí)要求檢測“效應量”，這樣可以滿(mǎn)足ESMO-MCBS的閾值要求。”

效應量是指試驗中兩組差異的大小。而另一方面，P值可以顯示兩組的差異是否存在，但不能表明差異的大小。Booth博士反問(wèn)道：“P=0.049與P=0.052真的有什么不同嗎？”“統計學(xué)差異不能表達出患者在癌癥治療中獲益的程度。”他總結說(shuō)。

研究中，83%的RCT是由企業(yè)贊助的，也沒(méi)有以效應量為研究目標。“我們的數據顯示目前大多數“大型臨床試驗”的設計中對效應量的檢查非常小，很多項目根本不考慮‘臨床意義’。”作者寫(xiě)道。

“一些試驗只著(zhù)眼于監管機構批準所帶來(lái)的經(jīng)濟利益。監管機構批準一種新的治療方式也是以“閾值”為標準的，這至少從某些程度上影響了當代RCT的設計。”作者說(shuō)道。“這并不意味著(zhù)RCTs沒(méi)有意義，雖然獲益較小，但是大型臨床試驗通過(guò)檢測更大的效應量可以比預期達到有意義的臨床獲益，因為RCTs納入患者數越來(lái)越多，規模越來(lái)越大。”作者強調。

研究中，試驗的中位患者數量達到532位。作者指出，樣本量是最近近十年才穩步增加的。在他們的另一項研究中，報道了癌癥藥物試驗樣本量在1970–1980s為100，90年代為446，2005–2009年間為722。

早期研究中還存在另外一個(gè)問(wèn)題就是研究者們對于“獲益”的解釋存在差異。ESMO不是唯一尋求提升癌癥藥物研究?jì)r(jià)值方法的組織。美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）也提出了一個(gè)臨床效益閾值的方法來(lái)評價(jià)臨床獲益——ASCO-VF。

ESMO-MCBS旨在恰當的利用有限的公共及個(gè)人資源，選擇適當的具有成本效益的可負擔的癌癥治療。而ASCO-VF的目的則是幫助患者在臨床獲益和成本等方面做出決策。最近ASCO和ESMO指南在對“有意義的臨床獲益”方面達到了共識，就像我們過(guò)去幾十年對P值的認識一樣。

如果監管機構批準某種藥物是基于臨床價(jià)值而不是統計學(xué)數值會(huì )怎樣？這會(huì )的腫瘤學(xué)實(shí)踐帶來(lái)哪些影響？

“如果我們要求藥物必須具有臨床獲益，不僅實(shí)踐會(huì )不同，就連藥物的研發(fā)過(guò)程也會(huì )從頭來(lái)過(guò)。”Prasad醫生說(shuō)。“企業(yè)將不再因利益的驅使去過(guò)度追求統計學(xué)差異，取而代之，我們將看到較少的臨床試驗，但是測試的藥物可能會(huì )更有效的改善預后、結果更具有意義。”

這有可能導致被批準的藥物減少，但是“類(lèi)似安維汀的試驗會(huì )減少很多。”“我們可以重點(diǎn)放在最好的藥物上，我們依然可以得到伊馬替尼、利妥昔單抗和赫賽汀。”

“我認為最佳的體系應該涵蓋可以改善患者臨床獲益終點(diǎn)指標（總生存期、生活質(zhì)量）的治療方式以及有良好臨床試驗數據支持的治療方式。”Booth博士說(shuō)。“臨床獲益的幅度必須包括在癌癥藥物的評價(jià)中。”他總結道。“腫瘤醫生、行政人員、商家都需要仔細考慮新的抗癌藥物所帶來(lái)的獲益幅度，而不是簡(jiǎn)單的將昂貴的、有潛在毒性的新藥提供給患者，難以使他們真正獲益。”