Weinberg和其他研究人員主張把治療目標瞄準這些癌癥干細胞的特殊靶標，或許可以讓癌癥得到控制。癌癥干細胞靶向藥物究竟能否消滅癌癥？這一觀(guān)點(diǎn)也成為了近期Science爭議的熱點(diǎn)。

RobertWeinberg是當今世界最有名的癌癥生物學(xué)家之一，他在區分標志癌癥發(fā)展的基因方面曾做出先驅工作。他見(jiàn)證過(guò)來(lái)來(lái)往往各種癌癥療法帶來(lái)的希望。“無(wú)論好壞，我在這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)工作了40年。但我們過(guò)去做過(guò)的許多工作已經(jīng)在臨床上被證明是沒(méi)有用的。”如今邁入古稀之年，已是72歲高齡的他重新恢復了樂(lè )觀(guān)。“這是我真正意義上第一次處于研發(fā)一種或多種有效試劑的崗位上，這些療法將真正惠及癌癥患者。”他說(shuō)。

這位美國麻省理工學(xué)院研究人員現正在孤注一擲，把一生的榮譽(yù)和投資人為他參與創(chuàng )立的一個(gè)公司注資的近2億美元投向一個(gè)劃分癌癥治療的大膽理論。Weinberg和其他研究人員主張，含有少量細胞的腫瘤是特殊的，因為它們很像生成正常組織的干細胞。他們相信，這些可以抵抗化療并在治療數月或是數年后恢復的癌癥種子或許可以解釋一些人常常經(jīng)歷的悲劇式復發(fā)。他們的想法是，把治療目標瞄準這些癌癥干細胞的特殊靶標，或許可以讓癌癥得到控制。

Weinberg位于馬薩諸塞州尼德漢姆的Verastem公司是若干個(gè)發(fā)起新一輪臨床實(shí)驗以找出該理論是否可以真正見(jiàn)效的其中一家公司。除了改變癌癥治療的希望之外，這場(chǎng)研究的資金賭注不可謂不巨大。如果臨床實(shí)驗成功，該領(lǐng)域另一家領(lǐng)袖企業(yè)OncoMed制藥公司將會(huì )從主要制藥公司那里贏(yíng)得50億美元的額外資助。

但正如Weinberg和該領(lǐng)域其他研究人員承認的那樣，從這些實(shí)驗中得出明確結論面臨重重困難。和其他傳統化療不同，這些正在進(jìn)行測試的藥物并沒(méi)有被寄予迅速縮小腫瘤的期望，因為它們的設計目的是殺死那些產(chǎn)生腫瘤細胞以及給腫瘤細胞提供營(yíng)養的次一級微小細胞。因此不能直接了當地測定這種藥物是否按照預定的方式起作用。實(shí)際上，對于實(shí)體瘤來(lái)說(shuō)，研究人員缺乏檢測癌癥干細胞數量的簡(jiǎn)便、有效方法。

模棱兩可的癌癥干細胞

這些工作還面臨一些根本性的質(zhì)疑：很多人仍然不相信癌癥干細胞會(huì )以不同于其他腫瘤細胞的形式存在，而且一些人認為這些公司是在炒作，或至少是在過(guò)度強調其存在前提。如果臨床實(shí)驗取得一次成功，將可以減少一些爭議。“讓干細胞療法真正發(fā)揮效用，我認為所有研究癌癥干細胞療法的科研人員毋庸置疑都有相應的責任。”密歇根州立大學(xué)AnnArbor說(shuō)。

癌癥干細胞模型出現在上世紀90年代中期，當時(shí)加拿大多倫多大學(xué)細胞生物學(xué)家JohnDick匯報稱(chēng)，他的研究團隊從白血病患者血液中分離出罕見(jiàn)的細胞，該細胞可能在癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。盡管這些病人血液中的白細胞發(fā)生了畸變，但是只有少數人的血液在注入大鼠體內后會(huì )產(chǎn)生新的白血病。與成熟的血紅細胞不同，那些細胞看起來(lái)像是普通成年血紅細胞被錯誤誘導后的版本。和正常的干細胞一樣，癌癥干細胞同樣攜帶著(zhù)不同的表面蛋白，并具備可再生性：它們可以分開(kāi)并制造出一個(gè)常規癌細胞和一個(gè)新干細胞。

其他研究團隊隨后也報告稱(chēng)在實(shí)體瘤如乳腺癌、結腸癌、腦癌、胰腺癌中發(fā)現明顯的癌癥干細胞。Dick和其他研究人員表示，這些細胞可能構成了1%~3%的多數實(shí)體瘤，并躲過(guò)了化療和放射，部分上是因為大多數選擇性治療會(huì )迅速殺死分開(kāi)的細胞，而癌癥干細胞比其他良性細胞生長(cháng)得更慢。經(jīng)過(guò)潛伏期后，這些癌癥干細胞隨后會(huì )重新生成原始腫瘤或是轉移到其他器官。

然而，這些研究也存在問(wèn)題。科學(xué)家通常會(huì )通過(guò)區分具有特定表面蛋白的細胞——被認為是干細胞的標志——在實(shí)體瘤中挑選出癌癥干細胞。但是結果證明并非所有生成腫瘤的細胞都攜帶這種標記，而且構成大部分腫瘤的其他細胞有時(shí)也會(huì )攜帶這些表面蛋白。馬里蘭州巴爾迪莫約翰斯·霍普金斯大學(xué)癌癥干細胞研究人員WilliamMatsui說(shuō)，依賴(lài)這些標記將會(huì )“產(chǎn)生誤導”。

從21世紀頭10年末期開(kāi)始，癌癥干細胞研究熱情已經(jīng)激勵了美國國家癌癥研究所以及其他主要公司啟動(dòng)旨在標記干細胞活躍通道的小規模藥物安全試驗。這里的目標通道是那些被稱(chēng)為“音猬因子”的基因和切口家族基因控制的通道——以形成胚胎發(fā)育而為人所知。

現在已經(jīng)結束的首批藥物試驗結果令人沮喪。Matsui表示，這些藥物經(jīng)常產(chǎn)生許多副作用，主要是由于它們損壞了正常干細胞，比如那些需要重新生成腸壁的干細胞。即便是這些副作用可以得到管理，對于大多數癌癥來(lái)說(shuō)，這些藥物在大型研究中并未顯示出任何有效跡象。

新藥物“初見(jiàn)端倪”

其中一種野毛茛（hedgehog）抑制劑確實(shí)已經(jīng)上市：叫作維莫德吉（Erivedge）。但是僅獲準在基底細胞癌——最常見(jiàn)的皮膚癌中使用，其中野毛茛標志著(zhù)在所有良性細胞中扭曲的通道。因此，仍不明確這種藥物是否確實(shí)可以通過(guò)在罕見(jiàn)癌癥干細胞中積累來(lái)起作用。

盡管早期研究的失敗，一些化合物在初步試驗中仍充分顯示出前景，藥物研發(fā)人員正在把它們推向更大規模的能效實(shí)驗。OncoMed公司共同創(chuàng )始人、擔任多家公司顧問(wèn)的Wicha也把目標對準了癌癥干細胞，他們在高校和公司統計了超過(guò)60家正在進(jìn)行的實(shí)驗，包括測試抗體或是旨在靶向癌癥干細胞小分子的研究。大多數實(shí)驗的設計目標是為了測試安全性，同時(shí)尋找產(chǎn)生能效的跡象。但其中一些則是更高級的二期試驗，其中患者被隨機分配服用實(shí)驗藥物或是常規藥物，亦或是安慰劑——這是決定一種新藥是否有效的經(jīng)典方法。

OncoMed公司研制的tarextumab——一種靶向切口蛋白通道的單克隆抗體——就是其中一種最新藥物。該公司在2014年的一次會(huì )議上表示，在一項結合tarextumab與治療胰腺癌（傳統化療很難見(jiàn)效的一類(lèi)癌癥）的兩類(lèi)常規藥物安全實(shí)驗中，經(jīng)過(guò)8周至一年的治療，29名患者83%的腫瘤被穩定下來(lái)或是縮小。OncoMed公司去年在胰腺癌和肺癌患者中開(kāi)始了更大規模的tarextumab藥物二期實(shí)驗，該公司表示，正在研發(fā)的tarextumab和其他藥物似乎不僅會(huì )通過(guò)殺死癌癥干細胞起作用，而且可以把它們推送入各種可以通過(guò)化療方法消滅的腫瘤細胞中。

Verastem的策略是檢測獲批的藥物以及其他化學(xué)藥物黏附斑激酶（FAK）的能力，FAK是一種幫助腫瘤細胞相互黏貼在一起并讓癌癥干細胞存活下去的酶。Weinberg相信，如果在機體中阻止FAK就可以直接殺死癌癥干細胞，而且還可以阻止主要腫瘤中少量癌癥干細胞通過(guò)血流發(fā)生病灶轉移。

該公司首批候選的FAK抑制劑——一種家畜抗生素——結果證明并未在臨床試驗中奏效。但是根據對10位間皮瘤患者前后組織切片檢查，在手術(shù)切除腫瘤之前，這些患者被要求每天服用另外一種叫作defactinib的FAK抑制劑，并連續服用兩周。Verastem表示，在這些安全研究中，患者的腫瘤均未出現增長(cháng)情況，而且在兩個(gè)病例中，患者的腫瘤還意外地縮小，其中原因該公司仍在尋找。Defactinib目前正處于二期實(shí)驗中，參加實(shí)驗的人包括肺癌患者和對阻止癌癥復發(fā)的傳統化療產(chǎn)生應答的間皮瘤患者。

癌癥干細胞藥物希望渺茫

但是，一些科學(xué)家對這些新藥物的態(tài)度并不樂(lè )觀(guān)。哈佛大學(xué)癌癥生物學(xué)家WilliamKaelin表示，盡管這些細胞存在于微小且種類(lèi)有限的實(shí)體瘤中，但他不相信腫瘤可以通過(guò)不同方式抵抗化療。他說(shuō)，該方法在誤導人們相信“如果殺死癌癥干細胞，就可以成功治療癌癥”。

即便實(shí)驗結果令人鼓舞，證明這些實(shí)驗藥物的能效也不容易。一方面，很多實(shí)驗都是把一種靶向癌癥干細胞的藥物與越來(lái)越多傳統癌癥療法向結合。加利福尼亞州斯坦福大學(xué)干細胞生物學(xué)家IrvingWeissman表示，真正的測試應該是僅用一種藥物就可以殺死干細胞。他解釋說(shuō)，如果真像一些科學(xué)家設想的，癌癥干細胞的確存在，那么消滅它們最終就可以消滅癌癥，因為大部分腫瘤細胞都不能明確地分化，因此最終將會(huì )死亡。

得克薩斯州貝勒醫學(xué)院發(fā)育生物學(xué)家MichaelLewis表示，如果僅給患者服用一種癌癥干細胞藥物也不現實(shí)，因為它們見(jiàn)效十分緩慢，可能要花費很多周或是數月時(shí)間才能消滅一個(gè)腫瘤，他表示這正是為什么一些早期實(shí)驗不見(jiàn)成效的原因。

此外，Weinberg和其他研究人員的研究均表明，普通的癌癥細胞有時(shí)也會(huì )轉化成癌癥干細胞。如果是這樣，傳統癌癥藥物可能也會(huì )幫助殺死癌癥干細胞，而且區分干細胞療法與傳統療法的功效甚至更難。

現在，癌癥患者、研究人員、醫生以及諸如Verastem公司等投資者正在焦急地等待著(zhù)臨床實(shí)驗的統計數據。對于那些與治療相關(guān)的人來(lái)說(shuō)，結果可能會(huì )帶來(lái)希望。因為研究人員正在討論癌癥干細胞治療的現實(shí)性，盡管新療法或許不能產(chǎn)生解決方法。正在研究大腦癌癥干細胞的俄亥俄州Cleveland醫院的JeremyRich表示：“即便我們取得普遍成功——這種結果極為渺茫，我認為也不會(huì )有一個(gè)黑白分明的答案。”