今年的諾貝爾化學(xué)獎讓我們對DNA損傷修復的研究有了一些認識，知道DNA損傷非常容易發(fā)生，但是生物進(jìn)化獲得了能修復這些損傷的系統。盡管如此，在多細胞生物大量DNA損傷和修復過(guò)程中，仍然無(wú)法完全避免出現DNA發(fā)生突變的后果，這些突變大多數情況下容易帶來(lái)腫瘤等惡劣后果。

如果所有細胞都存在類(lèi)似的DNA出錯或癌變幾率，那么與人和鼠類(lèi)相比，鯨魚(yú)和大象這種細胞數量更巨大的動(dòng)物，發(fā)生癌癥的幾率應該更高。但是奇怪的是，癌癥發(fā)生率和動(dòng)物身體質(zhì)量沒(méi)有正相關(guān)關(guān)系。鯨魚(yú)和大象發(fā)生癌癥的幾率反而非常低。這種體重和癌癥幾率不符合邏輯的現象被稱(chēng)為Peto悖論，因為這一現象是英國牛津大學(xué)流行病學(xué)家RichardPeto在1970年代發(fā)現的。生物學(xué)家認為，導致這種結果的原因是大型動(dòng)物獲得了更多預防癌癥發(fā)生的能力。根據最近2項研究，大象確實(shí)有更多對抗腫瘤的基因。

Peto指出，癌癥發(fā)生率和壽命與動(dòng)物平均體重沒(méi)有關(guān)系。所有動(dòng)物細胞的大小類(lèi)似，按照簡(jiǎn)單的數學(xué)規律動(dòng)物體重越大，細胞數量約多，大型動(dòng)物和長(cháng)壽動(dòng)物的細胞的分裂次數應該比小動(dòng)物和壽命短的多很多。細胞基因發(fā)生突變和分裂次數相關(guān)，那么長(cháng)壽動(dòng)物和體重大的動(dòng)物發(fā)生癌癥的幾率應該更大。

最新這兩篇文章報道給Peto悖論提供了一種解釋?zhuān)笙蠡蚪M擁有高達20個(gè)拷貝p53基因。而人類(lèi)和氣體哺乳動(dòng)物只有1個(gè)拷貝。

p53基因是著(zhù)名的抑癌基因。p53基因編碼的蛋白質(zhì)是一種轉錄因子，控制細胞周期的啟動(dòng)。許多有關(guān)細胞健康的信號向p53蛋白發(fā)送，是否開(kāi)始細胞分裂就由這個(gè)蛋白決定。如果細胞受損，又不能得到修復，則p53蛋白將參與啟動(dòng)細胞凋亡過(guò)程，使這個(gè)死去。有p53缺陷的細胞沒(méi)有這種控制，甚至在不利條件下繼續分裂。像所有其它腫瘤抑制因子一樣，p53基因在正常情況下對細胞分裂起著(zhù)減慢或監視的作用。細胞中抑制癌變的基因p53會(huì )判斷DNA變異的程度，如果變異較小，這種基因就促使細胞自我修復，若DNA變異較大，p53就誘導細胞凋亡。p53是重要的腫瘤抑制基因，在1979年被首次報道。人們最初認為p53基因是一種癌基因，但隨著(zhù)近十年研究的深入，p53作為抑癌基因的功能逐漸被揭示出來(lái)。在人類(lèi)50%以上的腫瘤組織中均發(fā)現了p53基因的突變，這是腫瘤中最常見(jiàn)的遺傳學(xué)改變，說(shuō)明該基因的改變很可能是人類(lèi)腫瘤產(chǎn)生的主要發(fā)病因素。

三年前，鹽湖城猶他大學(xué)兒童癌癥學(xué)家JoshuaSchiffman在一次進(jìn)化生物學(xué)學(xué)術(shù)會(huì )議上第一次聽(tīng)到Peto悖論，亞利桑那州立大學(xué)CarloMaley介紹了他發(fā)現非洲大象基因組有更多P53基因。

Schiffman是兒童癌癥治療專(zhuān)家，他非常熟悉P53基因，因為他治療的患者就是因為P53基因發(fā)生突變導致的癌癥。聽(tīng)了Maley關(guān)于大象基因的研究，他想能否通過(guò)研究大象找到治療人類(lèi)癌癥的線(xiàn)索。于是他和Maley聯(lián)手，并請鹽湖城動(dòng)物園幫助提供一些大象血液，研究大象血液中的P53蛋白是否會(huì )影響其他哺乳動(dòng)物腫瘤細胞。

就在同一個(gè)時(shí)間，大約2012年6月，芝加哥大學(xué)進(jìn)化遺傳學(xué)家VincentLynch也正在準備一次關(guān)于Peto悖論的報告，他對這一現象產(chǎn)生了興趣，他檢索發(fā)現大象基因組中竟然有20個(gè)p53拷貝。

兩個(gè)小組獨立發(fā)表了他們的發(fā)現，Schiffman小組在美國著(zhù)名的JAMA雜志，Lynch的論文發(fā)表在bioRxiv.org預印網(wǎng)站上，現在正接受eLife的評審。

首先對動(dòng)物園內保留的從條紋草老鼠到大象等36類(lèi)哺乳動(dòng)物的尸體標本進(jìn)行解剖，Schiffman小組先證明了體重和癌癥發(fā)病率確實(shí)沒(méi)有關(guān)系，其中大象發(fā)生癌癥的幾率只有3%。研究發(fā)現，大象細胞能產(chǎn)生更多p53蛋白，大象血液細胞對輻射導致的DNA損傷極其敏感。與人類(lèi)細胞相比，大象細胞非常容易因為DNA損傷啟動(dòng)凋亡自殺程序。Schiffman認為，大象所以不容易發(fā)生癌癥，是因為大象細胞更多利用自殺，而不是利用DNA損傷修復，來(lái)維持組織的健康。看來(lái)自殺比勉強活下來(lái)更有利于整體健康。這里突然想到，大象有象冢，當大象感覺(jué)到自己快死時(shí)，會(huì )自己到象冢等死，這是否和p53這種自殺基因有關(guān)？

利用取自圣地亞哥動(dòng)物園的非洲和亞洲象皮膚細胞，Lynch小組也發(fā)現了類(lèi)似現象。他們也發(fā)現有另外兩種哺乳動(dòng)物，海牛和巖貍也有超過(guò)12個(gè)TP53基因拷貝，但是Lynch認為只有大象有這種效應可能與體重有關(guān)系。當然也可能存在其他原因。

英國癌癥生物學(xué)家MelGreaves認為，TP53不可能是唯一因素。大象這種大型動(dòng)物相對比較懶惰，這樣造成代謝率和細胞分裂速率變慢，這種保護機制并不能解決所有問(wèn)題，假如大象也有抽煙或不良飲食等惡劣生活習慣，是不是也能避免癌癥的發(fā)生。言外之意，人類(lèi)癌癥發(fā)生的原因很多，基因和遺傳因素只是一個(gè)方面，惡劣的生活習慣和惡劣的生活環(huán)境，也必須重視。