在Nature上Osswald等人揭示了腦膠質(zhì)瘤的腫瘤細胞之間形成微管結構而構成一個(gè)網(wǎng)絡(luò )化的整體，因此對放射治療有抵抗作用而且能滲透健康的腦組織。他們發(fā)現GAP-43基因負責腦膠質(zhì)瘤網(wǎng)絡(luò )的生長(cháng)，為戰勝這個(gè)頑固的腫瘤提供了有效靶標。

幾乎沒(méi)有什么比原發(fā)性腦腫瘤這樣的診斷結果帶來(lái)的痛苦更巨大。這些腫瘤，通常被稱(chēng)為腦膠質(zhì)瘤，是來(lái)源于不成熟的干細胞或星形膠質(zhì)細胞，支持和保護腦內的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )。腦膠質(zhì)瘤增殖失控，破壞周?chē)X組織引起可見(jiàn)的神經(jīng)系統損傷。它們造成美國每年1,4000人的死亡，幾乎是致命的。這是因為它們對放射治療有抵抗作用而且能滲透健康的腦組織。在12月3日的Nature上Osswald等人揭示了它們?yōu)槭裁从羞@樣的破壞能力。

腦膠質(zhì)瘤是讓神經(jīng)外科大夫頭痛的問(wèn)題。因為在能診斷出來(lái)前癌細胞就侵犯了周?chē)X組織，這樣就無(wú)法手術(shù)切除這些腫瘤。腦膠質(zhì)瘤通過(guò)胞外空間，通常沿著(zhù)血管或神經(jīng)束轉移入大腦。而其它癌癥都通過(guò)血液或淋巴系統轉移。如果治療成功的話(huà)侵犯正常組織的腫瘤細胞必須被殺死，所以患者通常要經(jīng)過(guò)壓抑的放療和化療。

很多腦膠質(zhì)瘤，包括大多數惡性種類(lèi)對放療和化療都有抵抗作用。但一小部分叫少枝膠質(zhì)細胞瘤的種類(lèi)，它們在1p和19p范圍的染色體區域有缺失，這種亞型對放療有很好的作用，也有很好的預后。Osswald和他的同事著(zhù)手研究是什么導致了這種放療敏感差異。

研究作者將一些標記了的腦癌患者來(lái)源的不同腦膠質(zhì)瘤細胞轉移到小鼠的腦中去。利用活體顯微鏡，通過(guò)移植到實(shí)驗動(dòng)物頭部的窗口，在一年之后他們看到腫瘤生長(cháng)和侵犯小鼠腦組織。沒(méi)有染色體缺失的腦膠質(zhì)瘤細胞形成如圖示的又長(cháng)又細、收縮的結構進(jìn)入周?chē)５哪X組織。研究者將這些結構稱(chēng)為腫瘤微管。

這些微管富含肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白，這種結構被認為促進(jìn)神經(jīng)生長(cháng)錐（發(fā)育中的神經(jīng)元企圖尋找其它細胞建立連接時(shí)生成的結構）的形成。一些微管延生侵犯健康腦組織，另一些接觸的腫瘤細胞建立相鄰細胞的胞質(zhì)橋。這些網(wǎng)絡(luò )將這些細胞有效地連接成一個(gè)有機整體。這些連接每個(gè)腫瘤細胞的微管間充滿(mǎn)細胞質(zhì)的孔的結構叫做間隙連接，由Cx43蛋白的六聚體組成。

腫瘤細胞形成一個(gè)有機體有什么好處呢？Osswald等發(fā)現這樣的細胞結構對放療有高度的抗性。在未連接的細胞里，放射線(xiàn)引起胞內鈣離子水平的降低而引起細胞死亡。但在細胞多聚體中，鈣水平保持穩定，而且當連接細胞的細胞核被射線(xiàn)破壞了的話(huà)，相鄰細胞可以通過(guò)微管遞送一個(gè)新的細胞核，來(lái)替代已經(jīng)死亡的鄰居。相連接的細胞可以為認為是形成了一個(gè)相鄰觀(guān)察組，通過(guò)共享有害暴露更新已死的成員而生存下來(lái)。

這樣的結果顯示那些對放療敏感的膠質(zhì)瘤可能不是相鄰保護的一部分。Osswald等分析了少枝膠質(zhì)細胞瘤的病理活檢樣本，發(fā)現少于1%的樣本包含微管，Cx43蛋白幾乎不表達。他們也發(fā)現轉移到小鼠身上的，在1p和19p范圍的染色體區域缺失的少枝膠質(zhì)細胞瘤來(lái)源的細胞也缺乏微管和Cx43蛋白。

因為微管是膠質(zhì)細胞瘤的核心，研究作者下一步搜索了調控微管生成的基因。在獨特性通路分析之后，他們鑒定Gap-43為候選。GAP-43蛋白幫助神經(jīng)元細胞移動(dòng)和在生長(cháng)中生成神經(jīng)錐結構。它在侵犯的腫瘤微管中表達，在1p和19p范圍的染色體區域缺失的腫瘤中不存在。在少枝膠質(zhì)細胞瘤中人工表達GAP-43蛋白會(huì )產(chǎn)生微管連接的，放療抗性的腫瘤轉移。這樣看起來(lái)GAP-43是調節微管生長(cháng)的。

這項詳細的研究提高了我們對腦腫瘤如何生長(cháng)的認識。很明顯Cx43形成的間隙連接是腦膠質(zhì)細胞瘤侵犯相鄰組織的關(guān)鍵。這個(gè)蛋白原來(lái)被認為是腫瘤抑制因子，阻止包括腦膠質(zhì)細胞瘤的腫瘤細胞分化。但Osswald等人的研究發(fā)現Cx43的存在提高了腫瘤生長(cháng)效率。這種差異是因為后一種情況是由于細胞個(gè)體是作為聚合體生長(cháng)的。

盡管研究人員的推斷是由于聚合體共享鈣離子濃度而對放療有抗性。但實(shí)際上可能很多機制起了作用。間隙連接允許很多細胞間的大分子，包括ATP、氨基酸、甚至microRNA的傳送。值得考慮的一個(gè)分子是抗氧化劑谷胱甘肽，可以通過(guò)間隙連接直接保護細胞防止放射線(xiàn)損傷。

作為治療前景，Cx43是一個(gè)很有挑戰性的藥靶。它在所有膠質(zhì)細胞的細胞代謝，信號傳導和廢物處理中都是必須的，也保證心臟有節律地收縮。目前阻滯Cx43表達的藥物已用于治療人類(lèi)慢性皮膚潰瘍，也可以在小鼠腦膠質(zhì)瘤治療中提高治療化療藥物temozolamide的效果。Osswald等發(fā)現Gap-43基因負責腦膠質(zhì)瘤網(wǎng)絡(luò )的生長(cháng)，可能為戰勝這個(gè)頑固的腫瘤提供了有效靶標。但是以它為靶標研制準確有效地治療腦膠質(zhì)瘤的藥物，而且擁有低副作用，人們還有很多工作要做。