Cell子刊：揭開(kāi)腫瘤細胞的耐藥機制

2018-08-08 來(lái)源：腫瘤免疫細胞治療資訊標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：在健康的細胞中，p53可監督細胞分裂的過(guò)程，必要時(shí)停止分裂以修復DNA損傷。如果傷害太大，p53就會(huì )誘導細胞發(fā)生程序性細胞死亡。

大約一半的腫瘤都缺失p53基因，它有助于健康細胞防止基因突變。這些腫瘤當中有許多會(huì )對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。現在，麻省理工學(xué)院（MIT）的癌癥生物學(xué)家已經(jīng)發(fā)現了這一現象是如何發(fā)生的。相關(guān)研究結果發(fā)表在10月22日的《CancerCell》。

大約一半的腫瘤都缺失p53基因，它有助于健康細胞防止基因突變。這些腫瘤當中有許多會(huì )對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，化療藥物通過(guò)破壞細胞的DNA來(lái)殺死它們。

現在，麻省理工學(xué)院（MIT）的癌癥生物學(xué)家已經(jīng)發(fā)現了這一現象是如何發(fā)生的：當p53缺失時(shí)，一個(gè)備份系統會(huì )接管，刺激癌細胞繼續分裂，即使當它們遭受了廣泛的DNA損傷。研究人員還發(fā)現，一個(gè)被稱(chēng)為hnRNPA0的RNA結合蛋白，是該通路的一個(gè)關(guān)鍵參與因子。延伸閱讀：華人學(xué)者Nature子刊報道對抗腫瘤耐藥性的分子。

相關(guān)研究結果發(fā)表在十月二十二日的《CancerCell》，本文資深作者、Koch綜合癌癥研究所成員MichaelYaffe教授指出：“我認為，當p53缺席的時(shí)候，這個(gè)特定的RNA結合蛋白，使腫瘤細胞對殺死它們的化療產(chǎn)生了耐藥性。”

這些研究結果表明，阻斷該備份系統，可以使p53缺陷的腫瘤對化療更敏感。這也有可能使我們通過(guò)測量這個(gè)系統在患者腫瘤中有多活躍，來(lái)預測哪些患者最有可能從化療中獲益。

在健康的細胞中，p53可監督細胞分裂的過(guò)程，必要時(shí)停止分裂以修復DNA損傷。如果傷害太大，p53就會(huì )誘導細胞發(fā)生程序性細胞死亡。

在許多癌細胞中，如果p53基因丟失，細胞就經(jīng)歷了一個(gè)重裝自我的過(guò)程，在該過(guò)程中，一個(gè)備份系統——稱(chēng)為MK2通路，可取代p53的部分功能。MK2通路，可使細胞對DNA損傷進(jìn)行修復，并繼續分裂，但如果傷害太大，它不會(huì )強迫細胞經(jīng)受細胞自殺。這使得癌細胞在化療后繼續不受控制的增長(cháng)。

Yaffe在2013年首先發(fā)現了這一備份系統，他指出：“只修復p53功能的壞的部分，但不修復p53功能你想要的那部分，這部分功能正在殺死腫瘤細胞。”

在新的研究中，研究人員深入探究了這一途徑，發(fā)現MK2蛋白通過(guò)激活hnRNPA0RNA結合蛋白而發(fā)揮控制作用。

RNA結合蛋白是與RNA結合的蛋白質(zhì)，有助于控制基因表達的許多方面。例如，一些RNA結合蛋白可結合信使RNA（mRNA），它攜帶從DNA復制的遺傳信息。這種結合能使mRNA穩定下來(lái)，并有助于它停留較長(cháng)的時(shí)間，這樣它所編碼的蛋白質(zhì)將會(huì )更大量地產(chǎn)生。

本文第一作者、Koch研究所的科學(xué)家IanCannell表示：“作為一個(gè)類(lèi)別，RNA結合蛋白正越來(lái)越被重視，因為它們對于癌癥治療反應是非常重要的。但這些蛋白在分子水平上是如何起作用的，完全是未知的。”

在本文中，Cannell發(fā)現，hnRNPA0在細胞分裂過(guò)程中負責兩個(gè)不同的檢查點(diǎn)。在健康的細胞中，這些檢查點(diǎn)可以讓細胞停下來(lái)修復染色體復制過(guò)程中可能出現的基因異常。

其中的一個(gè)檢查站，被稱(chēng)為G2/M，是由一種名為Gadd45的蛋白控制的，它通常是通過(guò)p53激活的。在沒(méi)有p53的肺癌細胞中，hnRNPA0可穩定編碼Gadd45的mRNA。在另一個(gè)稱(chēng)為G1/S的檢查點(diǎn)上，p53正常打開(kāi)蛋白質(zhì)p21。當p53缺失時(shí)，hnRNPA0可穩定編碼p27（p21的一個(gè)備份）蛋白的mRNA。總之，Gadd45和p27可幫助癌細胞中止細胞周期，并修復DNA，因此它們可以繼續分裂。

個(gè)性化醫療

研究人員還發(fā)現，測量Gadd45和p27的mRNA水平，可以幫助預測患者對化療的反應。在一個(gè)2期肺癌患者的臨床試驗中，他們發(fā)現，治療反應最好的患者中，這兩個(gè)蛋白的mRNA水平都很低。那些水平高的人則沒(méi)有從化療中獲益。

Yaffe說(shuō)：“你可以在病人樣本中測量這個(gè)通路控制的RNA，并將其用作這一通路存在或不存在的指示器。在這項試驗中，它非常善于預測哪些患者會(huì )對化療產(chǎn)生反應，哪些患者沒(méi)有反應。”

MK2通路也可以作為新藥的一個(gè)很好靶標，使腫瘤對DNA損傷的化療藥物更敏感。Yaffe的實(shí)驗室現在正在小鼠中測試可能的藥物，包括基于納米顆粒的海綿，它們會(huì )吸收所有的RNA結合蛋白，這樣它就不再能促進(jìn)細胞存活。

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