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西拉美新和拉帕替尼可誘發(fā)乳腺癌細胞鐵死亡

摘要:鐵死亡(程序性鐵壞死)是一種新發(fā)現的鐵依賴(lài)性氧化損傷所致細胞死亡模式,從形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)等角度,與凋亡、壞死和自噬有較大差別。

2016年7月21日,英國《自然》旗下《細胞死亡與疾病》在線(xiàn)發(fā)表加拿大曼尼托巴大學(xué)、中國吉林大學(xué)的研究報告,發(fā)現西拉美新和拉帕替尼可誘發(fā)乳腺癌細胞鐵死亡。

細胞死亡是一個(gè)重要的生命過(guò)程,是一切細胞的宿命,在整個(gè)機體的生長(cháng)和發(fā)育中起到了基礎性作用。細胞死亡的方式也是生物醫學(xué)領(lǐng)域的重大問(wèn)題,過(guò)去曾經(jīng)認為細胞死亡都是非程序性的,或是意外發(fā)生的。現在發(fā)現細胞死亡不僅存在程序或調節,而且存在許多不同類(lèi)型的細胞死亡類(lèi)型。這方面現在已經(jīng)比較成熟的研究包括凋亡、自噬、壞死,其中壞死是最新的研究熱點(diǎn)。

鐵死亡(程序性鐵壞死)是一種新發(fā)現的鐵依賴(lài)性氧化損傷所致細胞死亡模式,從形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)等角度,與凋亡、壞死和自噬有較大差別。

該研究證實(shí)西拉美新(溶酶體破壞試劑)和拉帕替尼(酪氨酸激酶抑制劑)聯(lián)合作用超過(guò)24小時(shí)可協(xié)同誘發(fā)MDAMB231、MCF-7、ZR-75和SKBr3乳腺癌細胞產(chǎn)生活性氧類(lèi)(氧自由基)和細胞死亡。此外,去鐵胺(鐵螯合劑)可顯著(zhù)減少西拉美新和拉帕替尼治療后的活性氧類(lèi)(氧自由基)和細胞死亡。

該研究還發(fā)現,經(jīng)西拉美新和拉帕替尼治療后,細胞三氯化鐵水平升高提示鐵依賴(lài)性細胞死亡。為了證實(shí)這點(diǎn),該研究在西拉美新和拉帕替尼治療細胞后,使用高鐵膽固醇合成酶抑制劑-1(鐵死亡潛在抑制劑)可有效地抑制細胞死亡。鐵轉運變化可能引起鐵水平增加。該研究發(fā)現,拉帕替尼單藥或與西拉美新聯(lián)合治療后,負責把鐵轉運到細胞中的轉鐵蛋白表達水平增加。敲落(敲低)轉鐵蛋白基因可減少治療后的細胞死亡和活性氧類(lèi)(氧自由基)。此外,鐵轉運蛋白-1是一種跨膜鐵轉運蛋白,負責從細胞中移除鐵。該研究發(fā)現,西拉美新單藥或與拉帕替尼聯(lián)合治療后,鐵轉運蛋白-1表達降低。鐵轉運蛋白-1過(guò)表達可減少活性氧類(lèi)(氧自由基)和細胞死亡,而敲落(敲低)鐵轉運蛋白-1可增加西拉美新和拉帕替尼治療后的細胞死亡。

因此,該研究發(fā)現了一種使用溶酶體破壞劑和酪氨酸激酶抑制劑治療乳腺癌、調控鐵變化、誘發(fā)鐵死亡的新機制。

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