腫瘤細胞能量代謝（六）：其它

2017-12-06 來(lái)源：腫瘤代謝營(yíng)養治療標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：有兩種生物標記物可以標示腫瘤的ATP產(chǎn)生情況

　　自噬抑制

　　在營(yíng)養物質(zhì)匱乏的條件下，腫瘤細胞動(dòng)用和調配一些生物大分子用于代謝反應。自噬是一種維持ATP正常水平的自我補給方式，從而將能量消耗降到最低水平。

　　臨床研究最徹底的自噬抑制劑是抗瘧疾化合物，即氯喹(chloroquine，CQ)和羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)，它們可以抑制溶酶體蛋白酶活性。像其他ERMAs一樣，氯喹可以恢復Her2-陽(yáng)性乳腺癌細胞對曲妥單抗的敏感性。

　　有趣的是，氯喹也是P-糖蛋白泵和多藥耐藥泵的底物，從而可以降低細胞內的ATP水平(見(jiàn)下文)。氯喹和羥氯喹正在開(kāi)展多種腫瘤自噬抑制相關(guān)的臨床實(shí)驗。黃酮類(lèi)物質(zhì)芹黃素(apigenin)可以選擇性地誘導腫瘤細胞凋亡，還可以抑制GLUT-1的表達。

　　研究發(fā)現，芹黃素還可以誘導細胞自噬。有趣的是，相比芹黃素單獨處理，芹黃素和自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine)聯(lián)合處理可以顯著(zhù)提高腫瘤細胞凋亡水平，這表明芹黃素和自噬抑制劑聯(lián)合用藥可能是一種很有前途的抗腫瘤治療策略。

　　加大細胞ATP消耗量

　　為了應對放療和化療等環(huán)境“沖擊”等，腫瘤細胞必須按比例增加其ATP產(chǎn)生量，以滿(mǎn)足復雜表型變化的能量需求，但是這會(huì )大大降低其生存能力。例如，有些腫瘤會(huì )上調細胞膜藥物外排泵水平，在維拉帕米(verapamil)共同作用時(shí)卻會(huì )增加腫瘤細胞的ATP消耗量。

　　維拉帕米是P-糖蛋白泵的一種非化療藥物性底物，可以激活ATP酶活性，這會(huì )消耗大量的能量。當濃度在毒性水平以下時(shí)，維拉帕米可以恢復P-糖蛋白過(guò)量表達細胞的多藥耐藥泵表型。Gatenby等認為這種“減少供給和增加需求”的治療策略在理論上可以產(chǎn)生復敏效果，從而提高荷瘤小鼠的存活率。

　　控制食源性能量

　　腫瘤患者控制食源性能量的基礎是降低葡萄糖攝入量，誘發(fā)產(chǎn)生一種酮癥狀態(tài)(ketoticstate)。在能量限制或強烈體育運動(dòng)的情況下，脂肪酸代謝會(huì )產(chǎn)生酮類(lèi)物質(zhì)(ketones)，后者會(huì )轉化為乙酰CoA并進(jìn)入三羧酸循環(huán)和電子傳遞鏈。

　　正常細胞可以利用酮類(lèi)物質(zhì)，但是腫瘤細胞由于氧化磷酸化功能障礙而不能利用酮類(lèi)物質(zhì)。因此，控制食源性能量會(huì )將腫瘤置于進(jìn)退兩難的境地：(1)糖酵解作用下降；(2)饑餓的腫瘤組織又不能用酮體物質(zhì)替代葡萄糖。

　　Seyfried等研究發(fā)現，小鼠原位移植瘤神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長(cháng)遲緩與體內葡萄糖水平降低、酮體水平升高有關(guān)。Maurer等研究發(fā)現，與良性神經(jīng)元細胞不同，葡萄糖依賴(lài)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞并不能利用酮類(lèi)物質(zhì)β-羥基丁酸(β-hydroxybutyrate)。

　　到目前為止，還沒(méi)有開(kāi)展一項關(guān)于食源性能量限制的隨機臨床試驗。不過(guò)，有兩個(gè)案例報告卻給大家帶來(lái)了令人鼓舞的結果。1995年Nebeling等報道，接受長(cháng)期生酮治療(即飲食大量高脂肪食物)晚期惡性星形細胞瘤兒童患者的無(wú)病進(jìn)展期為12個(gè)月。

　　Seyfried等報道，在對一位65歲多形性成膠質(zhì)細胞瘤女性患者進(jìn)行常規治療的同時(shí)，每天強制性進(jìn)食600卡路里的生酮食物(ketogenicdiet)。盡管在治療2個(gè)月后患者的體重減輕了20%，但是在飲食治療結束后10周內腫瘤沒(méi)有復發(fā)。盡管存在這些陽(yáng)性的實(shí)驗結果以及強大的理論基礎，但是目前缺乏標準化的治療方案。

　　考慮到惡病體質(zhì)腫瘤患者的體重降低情況，限制熱量飲食、低血糖飲食或生酮飲食療法似乎很難開(kāi)展。然而，檢索臨床試驗官方網(wǎng)站可以發(fā)現，一項名為“復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤患者化療期間限制熱量飲食、生酮飲食和瞬態(tài)禁食(ERGO2)”臨床隨機實(shí)驗正在開(kāi)展，至少4項涉及不同類(lèi)型腫瘤患者生酮飲食研究正處于1期臨床階段。

　　在不久的將來(lái)，應該有更多的數據可以證明這種食源性能量控制療法的有效性，或單獨使用，或與其他療法聯(lián)合進(jìn)行。

　　成像應用

　　有兩種生物標記物可以標示腫瘤的ATP產(chǎn)生情況，它們分別是2-18F-2-脫氧-D-葡萄糖(2-[18F]fluoro-2-deoxy-d-glucose，FDG)和Tc锝-甲氧基異丁基異睛(Tc-Sestamibi，Tc-MIBI)。PET掃描早已成為惡性腫瘤腫瘤篩查的主要手段。

　　Tc-MIBI是P-糖蛋白泵系統(P-gp)和多藥耐藥性蛋白質(zhì)(MRP)的底物，它不僅可以顯示藥物外排泵的工作狀態(tài)(Tc-MIBI清除速率越快，藥物外排泵濃度水平越高，反之亦然)，還可以增加這些泵的ATP周轉速率，這使得治療和診斷變?yōu)榭赡堋＿@個(gè)診療策略與已經(jīng)進(jìn)入臨床二期階段，理論上，可以通過(guò)PET和Tc-MIBI交聯(lián)實(shí)現腫瘤細胞ATP狀態(tài)的實(shí)時(shí)監測。