阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是一種神經(jīng)系統退行性疾病，是多基因及多元化因素導致的。環(huán)境因素、AD基因突變及腦內缺血、自由基、興奮性氨基酸過(guò)量、線(xiàn)粒體功能障礙、ATP生成和釋放下降、神經(jīng)元胰島素受體失敏、激素異常、免疫炎性、金屬物質(zhì)等使神經(jīng)元氧化、老化、凋亡、衰退，加速AD相對特異性的病理產(chǎn)生形成老年斑、神經(jīng)纖維纏結及神經(jīng)元喪失等，損害了認知相關(guān)區域的膽堿能神經(jīng)元及谷氨酸能等神經(jīng)元，導致癡呆的臨床癥狀出現。AD治療的研究與其病因及機制密切相關(guān)，近期的研究更趨于針對疾病病理的特異性治療及綜合治療，以期做到相對準確有效。

　　一、AD的診治趨于精準醫學(xué)化

　　隨著(zhù)臨床檢測技術(shù)和方法的不斷進(jìn)展，AD的國際診斷標準自最早的1984年制定的以臨床病史及量表檢測為主要診斷依據的標準，已逐步發(fā)展為2014年制定以AD的臨床表現與AD病理相一致的生物標志物聯(lián)合的診斷模式，該診斷標準覆蓋了疾病的各個(gè)時(shí)期，從無(wú)癥狀到最嚴重的癡呆階段，這使得患者在高危無(wú)癥狀期即能確診AD成為可能。這一趨勢顯示AD的診斷更加依賴(lài)于基因及分子生物檢測技術(shù)，得益于科技的進(jìn)步，該檢測日趨精準化，將為AD患者的診斷和治療帶來(lái)較大獲益。

　　科技的進(jìn)步以及先進(jìn)、科學(xué)的檢測手段將是今后臨床疾病精準診斷的基礎，從以下的診斷標準可以看出這一趨勢。1984年的美國國立神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì )診斷標準為：記憶和其它認知兩種及以上認知領(lǐng)域缺陷進(jìn)行性加重，無(wú)意識障礙，臨床檢查和神經(jīng)心理檢查認為癡呆，且非其它全身系統性疾病及腦部疾病所致認知障礙，40～90歲起病，常在60歲以后，即符合很可能的AD診斷。2011年美國國立老年研究院及阿爾茨海默病協(xié)會(huì )推出阿爾茨海默病的診斷標準：隱匿起病，緩慢進(jìn)展，數月至數年，并非數小時(shí)或數天，具有以遺忘表現為主的認知功能惡化，病史及體檢發(fā)現早期顯著(zhù)的認知障礙達到癡呆程度的核心標準，排除其它疾病所致，即可診斷為很可能的AD。2014年國際工作組和美國國家老齡問(wèn)題研究所-阿爾茨海默病協(xié)會(huì )制定了最新的AD診斷標準（即IWG-2指南），在核心診斷標準的基礎上增加了與AD病理相一致的生物標志物的檢測。核心標準：具有早期、顯著(zhù)的情景記憶損害：包括患者本人或知情者報告的持續6個(gè)月以上的、緩慢、進(jìn)展的記憶力下降；存在海馬類(lèi)型遺忘綜合征的客觀(guān)依據。體內AD病理改變的證據：腦脊液中Aβ1-42水平下降及t-Tau或p-Tau蛋白水平的上升；特異性檢測淀粉樣斑塊的PET成像顯示示蹤劑滯留增加；存在A(yíng)D常染色體顯性突變，即PSEN1、PSEN2、APP突變。可見(jiàn)根據體內AD病理改變的依據，甚至可以實(shí)現無(wú)癥狀期A(yíng)D的早期診斷。這一診斷標準的變化使得AD患者早期治療成為可能。

　　Aβ1-42沉積是導致AD特異性病理——老年斑形成的主要原因，而APP及早老素基因（PS1、PS2）的突變則是造成Aβ1-42沉積的主要因素。轉APP突變基因小鼠動(dòng)物模型顯示，小鼠腦內有與AD患者腦中類(lèi)似的淀粉樣沉積斑塊，其主要成分是Aβ1-42，由此可見(jiàn)，抗一系列Aβ1-42沉積級聯(lián)反應的藥物可以治療AD，減少AD患者腦中淀粉沉積，從而減慢甚至停止AD的發(fā)展。近年的AD藥物治療研究已突破了既往的對癥治療，主要針對AD的病理——Aβ及神經(jīng)原纖維纏結的治療。從理論上講，β淀粉樣蛋白免疫接種若能抑制Aβ沉淀或促進(jìn)Aβ肽段的清除，即有可能阻止AD的進(jìn)展甚至逆轉其病情。

　　2014年的IWG-2指南公布了抗淀粉樣蛋白藥物的最新研究結果：2012年美國輝瑞和強生制藥公司研制的抗Aβ抗體藥物bapineuzumab的Ⅲ期臨床試驗失敗；2014年新英格蘭醫學(xué)雜志報道了美國禮來(lái)公司的抗Aβ抗體藥物solanezumab的Ⅲ期臨床試驗失敗；瑞士羅氏制藥公司的抗Aβ藥物crenezumab的Ⅱ期臨床試驗未能延緩認知及整體功能。盡管抗Aβ藥物未能達到臨床癥狀的有統計學(xué)意義的改善，但在減少AD的Aβ病理方面有一定效果，為AD的早期治療以及延緩AD病情的發(fā)展帶來(lái)了一線(xiàn)曙光，也表明AD的治療研究已從對癥治療轉向針對病理，趨于對疾病的準確特異性治療的研究。

　　二、多神經(jīng)遞質(zhì)多靶點(diǎn)綜合治療

　　迄今，國際上對AD的治療尚缺乏有效的方法，美國食品藥品管理局以及我國國家食品藥品監督管理局批準的癡呆治療藥物療效有限，2015國際癡呆大會(huì )上AD協(xié)會(huì )的首席科學(xué)官MariaCarrillo博士指出：“AD是一種復雜的疾病，難以通過(guò)單一目標、單一治療的方法來(lái)解決。此前我們采用的是以一個(gè)目標、一種藥物來(lái)治療AD。目前，我們看到了一種獲得增量效果的可能，但需要使用組合治療的方法來(lái)實(shí)現”。結合國際指南及AD的多病因學(xué)機制，筆者建議：

　　（一）采用多神經(jīng)遞質(zhì)的聯(lián)合治療：在pubmed上檢索2008~2013年關(guān)于A(yíng)D的各種神經(jīng)遞質(zhì)及相關(guān)的文獻，有文獻提出了AD多神經(jīng)遞質(zhì)治療可提供患者最大獲益的治療建議。有文獻報道，AD患者顳葉海馬、頂葉及額葉均有顯著(zhù)的Ach能神經(jīng)元破壞，通過(guò)動(dòng)物模型、病理及影像學(xué)研究發(fā)現，AD患者Ach能神經(jīng)元的突觸前乙酰膽堿轉移酶（ChAT）及囊泡乙酰膽堿轉運體（VAChT）有損害，突觸后的毒蕈堿樣（mAch）受體及煙堿樣（nAch）受體也有破壞；AD患者谷氨酸（Glu）能神經(jīng)元突觸前、后有損害；Glu突觸前的Glu囊泡轉運體（VGT）及突觸后的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體受損，致LTP信號轉導障礙，學(xué)習記憶下降；AD患者腦內存在5羥色胺（5-HT）能及去甲腎上腺素（NE）神經(jīng)元破壞表現；AD患者的苯二氮卓類(lèi)PBBS受體表達在額葉增加34%、顳葉增加24%、頂葉增加29%、枕葉增加29%、扣帶回增加25%，提示AD患者可能對苯二氮卓類(lèi)所致的認知障礙、過(guò)度鎮靜、呼吸抑制、譫妄及跌倒等不良反應過(guò)度敏感；AD患者腦內無(wú)多巴胺（DA）水平的下降，但DA突觸后的D2受體有增高，與其精神行為異常相關(guān)。

　　（二）多靶點(diǎn)綜合治療：AD的病理改變中有顯著(zhù)的血管病變，PET及SPECT顯示AD患者存在腦血流灌注減少表現。盡管各指南均未涉及中醫領(lǐng)域，但目前我國中醫界對中醫藥治療AD正在進(jìn)行大量研究，以期改善腦血液循環(huán)，從而減少缺血加重的認知障礙。流行病學(xué)提示AD有多種危險因素，包括血壓（高/低）、血脂、血糖、腦缺血及營(yíng)養狀態(tài)不良等，嚴格控制危險因素亦是必要的輔助治療。

　　各指南建議，對于A(yíng)D患者應輔以認知康復鍛煉，教育看護者掌握護理及康復原則和方法，對患者認知癥狀的改善也有幫助。雖然目前針對AD的病理改變——Aβ及神經(jīng)原纖維纏結的治療，各研究尚無(wú)一致性結論，但對控制AD疾病的進(jìn)展有益。AD老年斑周?chē)忻黠@的免疫炎性反應，抗氧化劑可以保護神經(jīng)元免受Aβ誘導的神經(jīng)毒性作用，但各指南均指出尚無(wú)依據顯示抗氧化劑單獨使用能使患者受益，可根據臨床醫生建議選擇應用。促智藥物如麥角堿類(lèi)（甲磺酰麥角堿混合物，如腦通、二氫麥角堿、尼麥角林等）及吡咯烷酮衍生物（吡拉西坦、茴拉西坦、奈非西坦、奧拉西坦）等腦代謝活化劑，可增加神經(jīng)元攝氧和葡萄糖利用，提高腦細胞的能量代謝、營(yíng)養神經(jīng)細胞、促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、改善微循環(huán)，從而改善認知功能，但各指南未推薦此類(lèi)藥物常規單獨使用，臨床醫生可選擇性應用作為輔助治療。

　　多靶點(diǎn)全面治療包括在聯(lián)合應用神經(jīng)遞質(zhì)藥物治療的基礎上，控制血壓（高/低）、血脂、血糖、腦缺血及營(yíng)養不良狀態(tài)等危險因素，教育看護者掌握護理及認知康復原則和方法，結合個(gè)體化患者病情輔以各機制靶點(diǎn)藥物，如抗氧化劑、抗免疫炎性制劑及促智劑，但此類(lèi)藥物不應單獨應用，以免因單獨用藥而致病情加重。隨著(zhù)研究的進(jìn)展，還可能增加針對AD的Aβ及神經(jīng)原纖維纏結的藥物治療。