在兒童和青少年精神科、兒科和基層醫療的處方實(shí)踐中，超說(shuō)明書(shū)用藥是一個(gè)常見(jiàn)而重要的問(wèn)題。

　　關(guān)于新生兒、嬰兒、小于2歲的兒童和患有慢性和/或罕見(jiàn)疾病的兒童的超說(shuō)明書(shū)用藥這個(gè)問(wèn)題尤其復雜，其不在立場(chǎng)聲明范圍內。在本文里，我們僅關(guān)注在一系列兒童和青少年精神疾病綜合管理中具有重要作用的精神藥物治療。

　　患者和開(kāi)處方者對說(shuō)明書(shū)用藥的原因和影響知之甚少，包括潛在的臨床獲益/風(fēng)險和法醫影響。兒童和青少年超說(shuō)明書(shū)用藥的不確定性和混亂狀態(tài)，這一重要的未預結局有可能使有效的藥物治療受到抑制或未被充分使用。

　　BAP立場(chǎng)聲明目的是為了闡述這些問(wèn)題，挑戰某些在兒童和青少年超說(shuō)明書(shū)中的謬見(jiàn)，并為實(shí)踐者提供實(shí)踐指導。

　　超說(shuō)明書(shū)用藥意味著(zhù)什么？

　　在英國，許可的藥物主要是指獲得由醫藥法規決定的上市許可藥物。該許可證允許生產(chǎn)者進(jìn)入市場(chǎng)，在特定患者群體的特定適應證范圍內進(jìn)行銷(xiāo)售、宣傳。

　　超說(shuō)明書(shū)用藥即出現在藥物的使用不在四個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域中的1個(gè)或多個(gè)上市許可范圍內時(shí)（4Ds）：

　　（1）治療的疾病；

　　（2）人口統計（主要年齡）；

　　（3）用藥劑量和給藥途徑；

　　（4）療程。

　　禁忌條件下開(kāi)立藥物仍為超說(shuō)明書(shū)使用，然而，重要的是要意識到開(kāi)立禁忌藥物與使用不屬于4Ds的藥物有所不同，使用后者通常可能是合理的。禁忌用藥的一個(gè)例子：為一個(gè)結構性心臟異常的ADHD兒童開(kāi)立哌醋甲酯。

　　在藥物使用超出4Ds上市許可范圍或為禁忌時(shí)，這可被視為「非許可適應證使用許可藥品」，和超說(shuō)明書(shū)或超許可證用藥。應該對許可藥品的「超說(shuō)明書(shū)」或：「超許可證」與非許可用藥進(jìn)行區分，這指的是那些未獲得上市許可適應證所開(kāi)立的藥物或處方藥，或開(kāi)立已撤回上市許可的藥物。

　　美國和歐盟立法的目的是為改善兒童用藥信息的有效性，促進(jìn)藥物發(fā)展和利用以保證兒童用藥的高質(zhì)量安全、倫理研究和授權合理性。同時(shí)，也確保兒童避免為非必要試驗的對象或用于成人的藥物批準不再因循證證據而延遲等待。

　　歐洲的兒童和青少年超說(shuō)明書(shū)用藥包括：治療焦慮癥和強迫癥（OCD）的舍曲林、治療精神病和精神分裂癥的利培酮和治療tics/Tourette’s綜合征的可樂(lè )定。

　　對于某些條件如OCD和雙相障礙，證據提示從成年人到青少年推斷安全和療效數據是合理的，然而在其他條件如抑郁癥，似乎在藥物治療反應中年齡相關(guān)的差異很重要。

　　英國精神藥理協(xié)會(huì )（BAP）提示在成年到兒童和青少年的精神分裂癥（精神錯亂）或OCD中推斷關(guān)于治療反應的信息是合理的，但對某些焦慮癥患者和情感障礙患者需要警惕。

　　此外，有新證據表明青少年可能對非典型抗精神病藥尤其奧氮平的代謝不良影響更敏感，這使從成人到兒童和青少年的安全和療效數據推測缺陷更加突出。

　　兒童和青少年超說(shuō)明書(shū)用藥的含義

　　安全性和有效性

　　在上市許可或產(chǎn)品許可證期間開(kāi)立并不能保證安全性或有效性。例如，兒童Tourette’s綜合征的管理中，使用氟哌啶醇，批準多達使用10mg/d，可能比超說(shuō)明書(shū)使用可樂(lè )定帶來(lái)更大的風(fēng)險損害。

　　在英國，三歲兒童治療ADHD使用右苯丙胺是許可的。然而，根據系統綜述證據和專(zhuān)家臨床共識的ADHDNICECG72指南，推薦興奮劑不應該在小于5歲的學(xué)齡前兒童中常規使用。

　　考慮到產(chǎn)品許可證的限制，醫者處方的義務(wù)應該熟悉和評價(jià)所有使用藥物的循證醫學(xué)，不管它們是否有上市許可。

　　從來(lái)沒(méi)有打算要求醫生必須只開(kāi)立在上市許可范圍期間的藥物，也不應該要求兒童所使用的上市許可藥品總是偏向超說(shuō)明書(shū)的藥物，因為這可能導致阻擋了更有效和更安全的超說(shuō)明書(shū)選擇方案。

　　英國法醫學(xué)的考慮

　　即使在共享協(xié)議的支持下，一部分兒童和青少年精神病醫生和一般的職業(yè)醫生也不情愿去開(kāi)出超說(shuō)明書(shū)的精神類(lèi)藥品和超說(shuō)明書(shū)藥品。這種不情愿的行為更多的是由于擔心可能由于超說(shuō)明書(shū)藥品使用可能導致病人產(chǎn)生不良反應后而面臨的醫療訴訟。

　　對于具備獨立處方權的醫生來(lái)說(shuō)，只要是符合合理的人體醫療觀(guān)點(diǎn)，他們可以開(kāi)出任何相應的藥品而無(wú)需在乎其是否是超說(shuō)明書(shū)用藥，澄清這一點(diǎn)非常重要。市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)許可的局限性不應當成為臨床合理用藥的絆腳石。

　　開(kāi)具未授權藥品或超說(shuō)明書(shū)藥品轉變處方醫生的職業(yè)責任感和潛在能力。處方醫生在開(kāi)具超說(shuō)明書(shū)藥品時(shí)應當具備足夠的信心能夠證明其合理性并且向患者或其監護人告知藥物為超說(shuō)明書(shū)用藥。

　　在一些情況下，以臨床證據和已經(jīng)出版的指南對于兒童和青少年的超說(shuō)明書(shū)用藥會(huì )是一個(gè)非常容易的途徑。

　　而在另一些情況下，對于缺少循證醫學(xué)證據而臨床急需的二線(xiàn)或三線(xiàn)超說(shuō)明書(shū)藥，如精神紊亂患者像是抑郁癥、強迫癥或精神病等，開(kāi)具超說(shuō)明書(shū)藥物也是合理的決定。

　　當超說(shuō)明書(shū)用藥是需要告知病人和家屬？

　　對于醫生向患者透露所用的藥品是否為超說(shuō)明書(shū)藥品并沒(méi)有法律的要求。然而醫學(xué)總會(huì )對此的要求卻非常明確：處方醫師必須向任何治療的患者或監護人充分告知超說(shuō)明書(shū)藥屬性和使用原因并獲得知情同意。

　　隨著(zhù)蒙哥馬利v拉納克郡衛生委員會(huì )判斷的個(gè)案，醫生必須確保患者（或患者的監護人，如果患者不具備法律上的行為能力）了解在預定治療方案或可能的替代方案中存在的任何重大風(fēng)險。

　　當父母或青少年讀到超說(shuō)明書(shū)藥品說(shuō)明書(shū)或藥品摘要時(shí)應當出現警示語(yǔ)「不推薦18歲以下人群使用」。

　　因此我們建議所有為青少年兒童開(kāi)出的超說(shuō)明書(shū)藥品應當附上藥品用法（包括劑量，治療途徑）、適應證（例如：可樂(lè )定用于治療兒童抽搐）。

　　關(guān)于超說(shuō)明書(shū)用藥指南有什么說(shuō)法？

　　皇家精神醫學(xué)院,，皇家小兒和青少年健康學(xué)院,英國國家兒童處方和兒童醫療院，聯(lián)合出版了超說(shuō)明書(shū)藥品處方指南。皇家精神醫學(xué)院報告認為未授權藥品比授權藥品所出現的不良反應更加普遍。

　　有趣的是皇家小兒和青少年健康學(xué)院發(fā)表的指南認為：相比于未準備授權的藥品，那些準備授權的藥品應當在處方和供應過(guò)程中優(yōu)先考慮。

　　然而兒童醫療院則在指南中強調了使用情況：超說(shuō)明書(shū)藥品對患者是安全并且是臨床治療的最佳選擇。比如說(shuō)一個(gè)非常容易被兒童接受的劑型或超說(shuō)明書(shū)藥品比常規藥品更加安全。

　　我們認為如果嚴格按照RCPH的推薦來(lái)用藥相比于可供選擇的超說(shuō)明書(shū)藥品，常規藥品的使用可能會(huì )降低治療的有效性和安全性（例如氟哌丁醇用于抽搐治療）。

　　英國國家兒童處方集認為：應當盡量開(kāi)出那些市場(chǎng)授權的藥品，但是考慮到許多兒童的用藥需求，在兒科用藥上面不做具體要求。盡管藥品宣傳不能超過(guò)其授權范圍，但是HumanMedicinesRegulations并沒(méi)有禁止非授權藥物的使用。

　　英國國家兒童處方集的建議包括授權藥品和非授權藥品的超說(shuō)明書(shū)使用。這份經(jīng)過(guò)深思熟慮的建議權衡了非授權治療依據和經(jīng)驗的條件性充分性和充分性。這份建議超出了藥品市場(chǎng)的授權，英國國家兒童處方集在專(zhuān)著(zhù)中闡述了授權藥品的現狀和超說(shuō)明書(shū)藥品的使用。

　　當考慮在兒童和青少年精神患者中進(jìn)行超說(shuō)明書(shū)藥物試驗時(shí)，我們提出以下幾點(diǎn)原則：

　　1.熟悉精神類(lèi)藥物劑型的應用依據，包括兒童的藥代動(dòng)力學(xué)、潛在不良反應、藥物的相互作用和在預期構想中的不同生物利用度及穩定性。

　　2.超說(shuō)明書(shū)用藥比傳統用藥有時(shí)會(huì )有一定的優(yōu)勢和有點(diǎn)，因此授權的藥物和配方不一定總是在處方和供應上優(yōu)于超說(shuō)明書(shū)藥品和劑型。當在作一個(gè)處方?jīng)Q定（包括決定，并沒(méi)有處方）時(shí)，應當對個(gè)體兒童的所有詢(xún)證基礎和需要有一個(gè)合理的了解。

　　3.當某一超說(shuō)明書(shū)藥物的詢(xún)證基礎不足或存在著(zhù)較大的受益風(fēng)險可能不能作為潛在優(yōu)選藥物時(shí)，在處方前應征詢(xún)第二個(gè)醫生的看法（和其他多學(xué)科團隊的意見(jiàn)）。

　　4.向患者和他的監護人闡述潛在的受益和副作用并文檔記錄該討論。

　　5.向兒童和青少年提供超說(shuō)明書(shū)藥品的詳細使用的宣傳小冊子包括：適應證、劑型和給藥途徑。

　　6.「始低，慢達」，用標準設備積極監控用藥反應并觀(guān)察是否有任何不良反應。