研究上百年的老年癡呆癥，至今仍沒(méi)有找到準確的“敵人”，國外多種藥物均止步于臨床試驗。中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院胡文輝博士的研究團隊，在獨辟蹊徑研究8年后，其候選藥物已于近日完成臨床前研究，有望在年內進(jìn)入臨床試驗。之前美國有3個(gè)被寄予厚望的重磅候選新藥臨床試驗時(shí)夭折，而這個(gè)藥能否走到底？

　　現有藥物最多是“蜻蜓點(diǎn)水”

　　1906年，德國醫生阿洛依斯得到了一個(gè)剛過(guò)世的阿爾茲海默患者的大腦標本。這名女病人五年前被丈夫送到了精神病院，她無(wú)法與人正常交談，記憶嚴重衰退。她反復說(shuō)：“我丟掉了自己。”

　　最初，人們都認為智力水平衰減是衰老的正常現象，但女病人去世時(shí)才55歲，遠比其他出現癡呆癥狀的老年人年輕。這不尋常的年齡引起了阿爾茲海默的注意。顯微鏡下，女病人的大腦皮層滿(mǎn)布棕色斑塊，鮮明的病變組織造成神經(jīng)細胞大量死亡，大腦萎縮，這并非衰老的自然反應，而是疾病。這種疾病最終以醫生的名字命名，即阿爾茨海默癥，俗稱(chēng)老年癡呆癥，臨床上表現出記憶障礙、失語(yǔ)、視空間技能損害、執行功能障礙等特征。

　　據國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì )2014年公布的一項數據顯示，全球患有阿爾茨海默病的患者約4400萬(wàn)，中國以990萬(wàn)位居世界第一。

　　發(fā)現老年癡呆的歷史已達百年，但現有的藥物卻“蜻蜓點(diǎn)水”，并沒(méi)有觸及它發(fā)病的內在機理，雖能減緩病人認知能力的下降，卻不能改變發(fā)病進(jìn)程。準確地說(shuō)，老年癡呆至今卻仍是“不治之癥”。

　　美巨頭公司3支潛力股藥物夭折

　　“家族史、頭部外傷、甚至心理因素都被解釋為它的危險因素，但真正的發(fā)病機理還是不清楚，敵人是誰(shuí)都不知道，這是研究老年癡呆癥最大的難題。”

　　2006年，胡文輝加入中科院廣州生物醫藥與健康研究院，成立了抗老年癡呆新藥研發(fā)項目，在這個(gè)過(guò)程中，也目睹了美國3個(gè)被寄予厚望的重磅候選新藥的夭折。

　　“β淀粉樣蛋白假說(shuō)”是早期藥物研發(fā)的主要策略，科學(xué)家們認為，老年癡呆癥產(chǎn)生的重要原因是細胞分泌了β淀粉樣蛋白，而蛋白在聚積后產(chǎn)生極強的神經(jīng)毒性作用。

　　美國兩大制藥巨頭公司的3個(gè)新藥均以這一學(xué)說(shuō)為依據進(jìn)行研究，與“漂亮”的動(dòng)物實(shí)驗結果相比，Ⅲ期臨床實(shí)驗卻讓人大失所望，其中一種新藥甚至反其道而行，加速了病情的惡化。過(guò)億元的資金都打了水漂。還有其他蛋白假說(shuō)也都試圖追根溯源，找出發(fā)病機理對癥下藥，如“Tau蛋白假說(shuō)”。

　　另辟蹊徑廣州重在研究炎癥反應

　　但各種基于這些假說(shuō)而研制的藥物均沒(méi)逃脫失敗的命運。“動(dòng)物體與人體存在差異，動(dòng)物實(shí)驗成功不代表藥物對人有作用。另外，老年癡呆早期可能確實(shí)由這些因素誘發(fā)，但后續表現的卻是炎癥反應，也許針對這些假說(shuō)研制的藥物并不能在后期產(chǎn)生作用。”

　　神經(jīng)炎癥伴隨后期的病變過(guò)程，與病變區域的神經(jīng)元凋亡直接相關(guān)，基于這種理念，胡文輝另辟蹊徑，將藥物研制的視線(xiàn)轉移到了老年癡呆癥所出現的炎癥反應。于是，胡文輝課題組與廣州生物院的藥物研發(fā)體系和華南新藥創(chuàng )制中心合作，先后設計合成500多個(gè)化合物，“這些化合物好比是一個(gè)武器庫，我們不知道敵人是誰(shuí)，只能運用各種武器去嘗試。”課題組綜合運用表型篩選、疾病動(dòng)物模型的藥效評價(jià)和藥代毒理評價(jià)，確立了GIBH130為候選藥物，它以“哌達甲酮”為名申報臨床試驗。

　　300多只表現老年癡呆癥狀的模型小鼠隨后登場(chǎng)，口服哌噠甲酮片后，通過(guò)與對照組相比，發(fā)現這一神經(jīng)炎癥抑制劑能夠有效地透過(guò)血腦屏障，到達腦部發(fā)揮作用，“盡管這個(gè)藥物不太可能修復神經(jīng)元，但在前期和中期，它的介入能夠減少神經(jīng)炎癥反應造成的神經(jīng)元損傷，不同劑量能不同程度地改善模型動(dòng)物的記憶和認知能力，從而有效緩解癡呆癥狀。”

　　“這個(gè)研究做了8年，最初研究的科研經(jīng)費也是東拼西湊。”胡文輝說(shuō)，8年中，課題組申請了近10項國內專(zhuān)利和1項國際專(zhuān)利，目前哌噠甲酮片已完成臨床前研究，正式向國家食品藥品監督管理局申請臨床試驗。“快的話(huà)，可能在年內就能招募志愿者，進(jìn)入臨床實(shí)驗。”

　　哌噠甲酮片能否走到底？“這還是個(gè)未知數，還要等到臨床試驗來(lái)說(shuō)話(huà)。”