骨質(zhì)疏松癥（OP）是一種以骨量減少和骨組織微結構破壞為特征，導致骨脆性增加而易于骨折的全身性骨骼系統疾病[1]。骨質(zhì)疏松癥患者的最終結局往往是脆性骨折。由于骨質(zhì)疏松狀態(tài)下的骨皮質(zhì)、骨小梁結構被破壞[2]，骨質(zhì)疏松癥患者比起普通人更容易發(fā)生骨折[3]。同時(shí)由于骨組織結構的破壞，骨組織不易承受骨內植入體[2]，導致骨折固定的失敗率達到10%～25%[4]。由此可見(jiàn)，要治療骨質(zhì)疏松癥患者的骨折是一個(gè)巨大的挑戰[3]。因此任何能促進(jìn)骨修復、骨折愈合和骨內植入體固定（如：骨整合）的藥物治療都可能會(huì )有益于骨質(zhì)疏松性骨折的愈合。

　　骨修復包括3個(gè)階段，分別為炎性階段（包括骨折和炎癥階段）、修復階段（包括軟骨組織形成以及板層骨沉積）以及改建階段[5]。很多藥物都會(huì )影響骨修復的進(jìn)程[6]。本文回顧綜述了當下骨質(zhì)疏松性骨折治療的研究進(jìn)展，總結了雙膦酸鹽、地諾單抗、雌激素、雷洛昔芬、特立帕肽、雷尼酸鍶、他汀類(lèi)藥物以及一些正在研究中的抗骨質(zhì)疏松藥物對骨折愈合的影響及其作用機制，以期為進(jìn)一步的研究提供參考。

　　雙膦酸鹽

　　雙膦酸鹽對骨組織的作用：(1)抑制破骨細胞的骨吸收功能、促進(jìn)破骨細胞凋亡、抑制破骨細胞的形成；(2)調節成骨細胞釋放細胞因子來(lái)抑制破骨細胞，還可以促進(jìn)成骨細胞分化、增殖、活化[7]。

　　雙膦酸鹽作為一種骨吸收抑制劑，近年被用于治療骨質(zhì)疏松癥，它可以通過(guò)抑制骨吸收來(lái)促進(jìn)骨質(zhì)疏松性骨折的愈合。已有臨床研究證實(shí)阿侖膦酸的治療骨折可以抑制骨折后骨的丟失，同時(shí)不影響骨折愈合[8]。還有其他實(shí)驗證實(shí)局部或全身使用雙膦酸鹽可以加強種植體周?chē)墓钦希訌姺N植體的固位[9]。但是現在關(guān)于雙膦酸鹽對骨折愈合及骨修復作用仍有爭論[9-10]。大鼠實(shí)驗發(fā)現使用雙膦酸鹽可使骨痂體積[11-12]、骨小梁厚度、骨痂密度增大[13]，但是可能會(huì )引起骨折愈合延遲甚至是不愈合 [11-13]。有一個(gè)回顧性研究也指出在骨折后使用雙膦酸鹽可能會(huì )導致骨折不愈合的風(fēng)險增加（但是這種情況在臨床其實(shí)很少發(fā)生，在樣本中的發(fā)生率僅為0.44%）[14]。同時(shí)，還有研究結果顯示，使用唑來(lái)膦酸后髖骨骨折發(fā)生愈合延遲的機率和對照組沒(méi)有很大的差異[15]。

　　地諾單抗

　　對骨組織的作用：地諾單抗是一種特異性靶向核因子κB受體活化因子配體的單克隆抗體，能抑制破骨細胞的形成、生存和功能，降低骨吸收，增加骨密度。因其是破骨細胞性骨吸收和損傷的抑制劑，所以認為它具有與二磷酸鹽有相似的性能[16]。

　　Gerstenfeld等在動(dòng)物實(shí)驗中發(fā)現，盡管地諾單抗或阿倫膦酸鈉會(huì )延遲骨痂的改建，但這兩種藥并不影響初期骨痂的形成及骨折愈合，同時(shí)在21 d、42 d時(shí)地諾單抗組所形成的骨痂體積較阿侖膦酸組更大、密度更高[16]。最后作者總結：這兩種藥物治療均不利于短期骨折修復[16]。但是現在還沒(méi)有研究證實(shí)地諾單抗對骨整合的影響。

　　近年來(lái)，在未來(lái)糖尿病患者的血管再生評價(jià)：優(yōu)化血管管理疾病（FREEDOM）實(shí)驗中測試了地諾單抗對骨折愈合的影響[17]。在此雙盲實(shí)驗中發(fā)現，地諾單抗并不會(huì )使骨折愈合延遲，也不會(huì )引起骨折相關(guān)并發(fā)癥[17]，且作者指出有效的骨抑制吸收藥物并不會(huì )影響骨折愈合[17]。

　　雌激素

　　對骨組織的作用：雌激素可直接作用于骨組織，抑制骨轉換，促進(jìn)骨質(zhì)致密化[18]。有研究指出，雌激素可誘導破骨細胞凋亡、抑制成骨細胞凋亡[19]。雌激素對骨組織的作用可能還與免疫機制腫瘤壞死因子(TNF)的表達增加[19]以及活性氧族（ROS）的積累有關(guān)[18]。

　　雌激素缺乏時(shí)，破骨細胞功能活躍，骨吸收增加，成骨減少，可導致骨形成減少；雌激素缺乏還可導致1α-1羥化酶的活性減弱，減少1α,25(OH)2D3的生成，減少腸道對鈣的吸收，導致機體缺鈣，所以雌激素缺乏可能是絕經(jīng)后婦女產(chǎn)生骨質(zhì)疏松的主要原因[20]。

　　動(dòng)物實(shí)驗證明雌激素（苯甲酸雌二醇）可以促進(jìn)骨質(zhì)疏松的骨組織的骨折愈合，包括促進(jìn)骨痂的形成、增大骨痂生物機械性能[21]。但是同時(shí)還有實(shí)驗研究證實(shí)，雌激素（17α-乙炔基雌二醇）僅輕度抑制骨轉換，對骨折修復的影響很小[22]。在一項回顧性研究中發(fā)現，絕經(jīng)后婦女使用激素替代治療并不能改善牙科種植術(shù)的成功率[23]。

　　雷洛昔芬

　　對骨組織的作用：本文主要介紹雷洛昔芬，它是SERMs中第一個(gè)被批準用于預防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物[20]。作為一種選擇性雌激素受體調節劑，它在骨組織中表現出雌激素樣作用，不僅可抑制破骨細胞的骨吸收作用，還可促進(jìn)成骨細胞的成骨作用[24]，但是其抗骨質(zhì)疏松的作用機制目前尚不明確[25]。

　　大鼠實(shí)驗顯示雷洛昔芬與雌激素有相似的作用，僅輕度抑制骨轉換，對骨折修復的影響很小[22]。同時(shí)還有一項干骺端骨折的大鼠研究指出，雷洛昔芬同雌激素可促進(jìn)骨質(zhì)疏松性骨折的愈合，且可以增強骨痂的生物機械性能[21]。現在暫時(shí)沒(méi)有關(guān)于SERMs對骨修復影響的臨床證據。

　　降鈣素

　　對骨組織的作用：降鈣素是體內調節鈣代謝的重要激素之一。(1)減少破骨細胞數量、降低其活性，從而抑制骨吸收；(2)抑制腎小管對鈣、磷的重吸收，降低血鈣。這些機制使得降鈣素適用于治療伴有骨痛、高血鈣癥的骨質(zhì)疏松癥[20]。

　　大鼠實(shí)驗證實(shí)降鈣素可促進(jìn)骨折愈合，縮短骨折愈合時(shí)間，同時(shí)能提高骨的生物力學(xué)特性（骨密度、最大扭矩、剪切力高于對照組）[26-27]。還有實(shí)驗證實(shí)降鈣素可通過(guò)促進(jìn)軟骨性骨痂向骨性骨痂轉換，加速骨質(zhì)疏松性骨折的愈合[28]。另有研究顯示，降鈣素可提高骨密度、骨強度、減少骨質(zhì)疏松癥后脆性骨折的發(fā)生[29]。暫時(shí)還沒(méi)有找到降鈣素對骨折愈合、骨修復影響的直接臨床證據。

　　甲狀旁腺激素

　　對骨組織的作用：甲狀旁腺素（PTH）是公認的顯著(zhù)促進(jìn)成骨的藥物，目前已知的機制有：(1)促進(jìn)成骨細胞增殖、活化；(2)抑制成骨細胞的凋亡[30]。在小劑量、間斷性給藥時(shí)，PTH促進(jìn)骨吸收的作用晚于促進(jìn)骨形成，在這期間PTH的作用主要為促進(jìn)骨形成[31]。因其成骨特性，現在考慮將其應用于骨折后的骨改建。

　　特立帕肽（人甲狀旁腺素PTH 1-34的重組體）是一種甲狀旁腺激素的同化劑，它可以刺激成骨細胞增殖、分化，繼而增加骨量。有大量的實(shí)驗證據證明了特立帕肽對骨修復的作用[32]。大鼠實(shí)驗證明持續使用10 μg/kg特立帕肽，可增加骨礦物含量（BMC）、骨密度（BMD）以及骨痂中的細胞含量來(lái)促進(jìn)骨修復[33]。病例報告也指出特立帕肽可促進(jìn)患者的髖骨骨折愈合或是改善脊柱、肢端骨的骨折愈合延遲[34-35]。臨床隨機對照試驗（RCT）也顯示牙周手術(shù)后使用特立帕肽可使牙槽骨缺損減少得更多，加速骨損傷的愈合[36]。另有前瞻性的RCT評定了PTH（1-84）100μg/d對絕經(jīng)后婦女的骨盆骨折愈合及功能結局的影響，結果顯示PTH（1-84）100μg/d加速了骨折愈合，并且改善了臨床癥狀[37]。

　　雷尼酸鍶

　　對骨組織的作用機制：(1)增強前成骨細胞的應答，促使成骨細胞增殖，增強成骨細胞介導的骨形成[38]；(2)雷尼酸鍶能通過(guò)減少前破骨細胞的分化、降低破骨細胞的骨吸收能力，從而抑制骨吸收[39]。

　　臨床前研究顯示雷尼酸鍶可減少骨吸收，同時(shí)刺激骨形成[38]。在動(dòng)物骨折愈合模型中證實(shí)，使用雷尼酸鍶可促進(jìn)骨痂成熟、增強骨組織的生物力學(xué)性能（機械強度、骨折剛度）[40]。同時(shí)，比起特立帕肽，使用雷尼酸鍶后，骨痂形成量更大(+32%使用雷尼酸鍶P＜0.01 vs 卵巢摘除術(shù)后的大鼠，+6%使用特立帕肽，差異無(wú)意義)[41]。臨床病例報道顯示，使用雷尼酸鍶可促進(jìn)骨折愈合、改善骨折不愈合，在用雷尼酸鍶治療6周到6個(gè)月后明顯促進(jìn)骨折的鞏固[42-43]。另一方面，一個(gè)雄性大鼠脛骨骨折模型中使用雷尼酸鍶，在手術(shù)后4 w內，其影像學(xué)表現、骨痂成熟情況、骨結合情況與不使用雷尼酸鍶的對照組沒(méi)有很大區別[44]。這些結果還有待在對照實(shí)驗中進(jìn)一步調查，但是現在暫時(shí)還沒(méi)有關(guān)于雷尼酸鍶對骨折愈合作用的隨機對照實(shí)驗。

　　活性維生素D

　　對骨組織的作用：1，25二羥維生素D3（1，25(0H)2D3）是維生素D在體內唯一的活性形式，其對骨的作用機制十分復雜。(1)促進(jìn)腸鈣吸收；(2)抑制甲狀旁腺激素的分泌；(3)促進(jìn)成骨細胞骨鈣素的合成。

　　有研究顯示，1，25(0H)2D3可明顯增加小鼠的骨密度和骨量，證明1，25(0H)2D3可通過(guò)協(xié)調骨形成和骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡而抑制骨質(zhì)疏松的發(fā)生[45]。

　　最近的動(dòng)物實(shí)驗顯示，聯(lián)合使用葡萄糖酸鈣和1，25(0H)2D3 8 w后，骨痂的愈合較無(wú)1，25(0H)2D3干預組更好，且組織學(xué)形態(tài)更佳（骨痂的體積、厚度均更高，骨小梁間距更窄）[46]。同時(shí)骨痂的力學(xué)性能（極限載荷等）也優(yōu)于對照組[47]。

　　因其可促進(jìn)骨折愈合，近年來(lái)有越來(lái)越多的實(shí)驗研究1，25(0H)2D3的作用機制。Doque等[48]發(fā)現1，25(0H)2D3可抑制成骨細胞凋亡，從而增加成骨細胞的生存時(shí)間。同時(shí)還有報道指出，維生素D及其衍生物可以增加破骨細胞的數量和活性，從而增加骨吸收[49]。

　　綜上所述，1，25(0H)2D3可促進(jìn)骨質(zhì)疏松性骨折愈合，但其作用機制仍有待進(jìn)一步研究。

　　骨硬化蛋白抗體

　　骨硬化蛋白抗體由骨細胞分泌，可以誘導骨形成、增加骨量和骨強度，而不促進(jìn)骨吸收[50]。現在已有大量骨愈合實(shí)驗的初步結果顯示，骨硬化蛋白抗體可促進(jìn)骨折修復、改善骨缺損。在一個(gè)大鼠干骺端骨改建的研究中報道，比起對照組骨硬化蛋白抗體在第2、4周明顯增加了種植體的拉拔力，加強了種植體的固位(38%及56%，兩者P＜0.005)[51]。

　　骨硬化蛋白抗體作為Wnt/β-catenin信號通路中一個(gè)重要的靶點(diǎn)，與其他靶點(diǎn)相比較，它的優(yōu)勢在于：晚期在成骨細胞和骨細胞中特異性表達，因此骨硬化蛋白抗體對其他組織不會(huì )產(chǎn)生不可預知的副作用[52]。鑒于其合成模式，骨硬化蛋白抗體主要用于針對骨量低和骨折愈合治療的第2階段。

　　總而言之，骨硬化蛋白抗體可以加強骨的形成，但并沒(méi)有增加對骨折的應答反應。而要將這些臨床前研究轉變?yōu)榕R床應用還需更多研究。

　　Wnt信號通路相關(guān)治療

　　現已證實(shí)Wnt信號通路參與骨形成的過(guò)程[53]，其中經(jīng)典的Wnt信號通路與骨形成、骨改建有關(guān)，它可以通過(guò)促進(jìn)成骨細胞的增殖、分化和抑制破骨細胞的生成，從而使骨量增加[52]。由于骨組織中表達的特異性Wnt信號拮抗物對骨骼之外的組織作用較弱，現已成為治療骨質(zhì)疏松同化激素類(lèi)藥物的研究熱點(diǎn)[52]。

　　現在已經(jīng)測試了部分Wnt信號通路中的靶位與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系[54]。一個(gè)轉基因老鼠模型實(shí)驗顯示β-連環(huán)蛋白（β-catenin）在正常骨組織的水平低，但在骨折修復的整個(gè)過(guò)程中都維持在較高水平[55]。同時(shí)在骨折愈合進(jìn)程中，有很多Wnt配位體表達，且占主要地位，其中DKK-1（Dickkopf-1，一個(gè)Wnt/β-catenin通路的拮抗劑）與骨量聯(lián)系密切[56]。Grisanti等[57]的大鼠實(shí)驗證實(shí)中和DKK-1能增加骨小梁容量、促進(jìn)骨形成。使用DKK-1治療可減弱β-catenin的信號以及骨折愈合，當大鼠的成骨細胞中β-catenin的表達激活時(shí)可明顯加強骨愈合。用鋰治療可激活β-catenin，但只有在骨折后使用鋰治療才能加強骨折愈合[55]。盡管鋰可能能促進(jìn)骨折愈合，但其實(shí)施時(shí)間仍需要更深入的調查。同時(shí)另一種調節Wnt信號通路的藥劑對骨折愈合的影響同樣與使用時(shí)機有關(guān)：低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5（LRP5）基因敲除鼠的研究指出，在骨折后立即使用DKK-1抗體可以增強骨折修復，但在4 d后再使用就沒(méi)有這個(gè)效果了[58]。

　　骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）

　　BMPs是一類(lèi)能誘導成骨的蛋白質(zhì)，其中BMP-2是促進(jìn)骨形成和誘導成骨細胞分化最重要的細胞外信號分子之一，它能通過(guò)激活Smads信號傳導和調節成骨基因轉錄來(lái)發(fā)揮成骨作用[59]。有研究發(fā)現骨質(zhì)疏松患者發(fā)生骨折后，其體內及骨折局部的BMP-2較正常低，同時(shí)BMP-2抗體效價(jià)明顯高于正常人群[60]。故骨質(zhì)疏松患者的骨折中使用BMP-2進(jìn)行治療值得探討。

　　現在有很多關(guān)于BMPs的研究[6]。動(dòng)物實(shí)驗證明了局部使用BMP-2可促進(jìn)骨缺損的修復[61]以及骨質(zhì)疏松性骨折的愈合[62]。Cochrane[63]最近做了一個(gè)包含11個(gè)隨機對照實(shí)驗的回顧性研究，回顧了局部使用BMPs的效果。有些證據證明比起使用普通方法的對照組大鼠，實(shí)驗組大鼠的愈合加強[R2=1.19，95% CI(0.99～1.43)]，但是沒(méi)有證據證明對不愈合的患者是否有利[R2=1.02，95% CI(0.90～1.15][63]。BMPs對骨折不愈合的作用還不明確，同時(shí)對骨質(zhì)疏松性骨折及骨折愈合的作用尚不清楚，進(jìn)一步的研究是必需的。

　　他汀類(lèi)藥物

　　對骨組織的作用：他汀類(lèi)藥物具有激活成骨細胞、促進(jìn)骨形成的作用[64]，但其促進(jìn)骨形成的確切機制尚未明確。現在的主流觀(guān)點(diǎn)認為，他汀類(lèi)藥物可以通過(guò)一系列的分子后最終作于與BMP-2，并刺激其表達。

　　大鼠實(shí)驗證實(shí)使用他汀類(lèi)藥物后可以使骨痂密度升高 [65-66]，且使用他汀類(lèi)藥物后骨痂塑形明顯優(yōu)于對照組 [65-67]，顯示他汀類(lèi)藥物具有明顯的促進(jìn)骨形成、加快骨折愈合的作用，但是形成的骨痂量沒(méi)有明顯差異[65]，同時(shí)用藥組的BMP-2水平并不一定增高 [66-67]。同時(shí)，另有隨機對照實(shí)驗研究指出，口服他汀類(lèi)藥物并不能促進(jìn)骨折愈合[68-69]。如要將他汀類(lèi)藥物用于治療骨質(zhì)疏松性骨折，還需要隨機對照實(shí)驗的證實(shí)。同時(shí)因他汀類(lèi)藥物通過(guò)肝臟代謝，如何提高他汀類(lèi)藥物對靶組織的作用還有待進(jìn)一步的研究。

　　結  論

　　促進(jìn)骨質(zhì)疏松性骨折愈合的藥物，可根據其作用機理分為骨吸收抑制劑和成骨促進(jìn)劑兩大類(lèi)。雙膦酸鹽是臨床治療骨質(zhì)疏松的一線(xiàn)藥物，也是骨吸收抑制劑的代表性藥物，但其對骨修復及骨折愈合的影響仍有爭論。特立帕肽和雷尼酸鍶是應用于臨床的抗骨質(zhì)疏松新藥，動(dòng)物實(shí)驗顯示其具有促進(jìn)骨折修復的作用，可能是有應用前景的促進(jìn)骨質(zhì)疏松性骨折愈合的藥物。總體說(shuō)來(lái)，目前臨床或研究中常用的抗骨質(zhì)疏松藥可能對骨質(zhì)疏松性骨折的治療有一定的促進(jìn)作用，至少現在還沒(méi)有明確的證據證明抗骨質(zhì)疏松治療不利于骨折修復。但是，關(guān)于抗骨質(zhì)疏松性藥物能夠促進(jìn)骨質(zhì)疏松性骨折的愈合，仍然缺乏令人信服的臨床隨機對照研究結果。