綜述目的絕大多數兒童慢性乙型肝炎（CHB）癥狀不明顯，無(wú)需治療，但晚期易發(fā)生嚴重并發(fā)癥。
抗病毒治療是兒童CHB最根本的治療措施。
綜述方法對近期與兒童CHB相關(guān)的文獻進(jìn)行檢索與回顧，總結兒童CHB抗病毒治療時(shí)機、
藥物選擇等方面的最新進(jìn)展。
最新進(jìn)展美國食品和藥物管理局（FDA）批準的可用于兒童CHB的一線(xiàn)藥物有干擾素-α（IFN-α）、拉米夫定、阿德福韋酯、
恩替卡韋、替諾福韋酯。替比夫定等還正處于臨床驗證階段。聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）有望取代IFN-α成為兒童CHB一線(xiàn)用藥。
總結兒童CHB的治療除考慮年齡、時(shí)機及療程外，還需選擇適宜藥物，但目前可用于兒童的藥物非常有限。應對乙型肝炎患者定期進(jìn)行監測，以預防
肝衰竭、肝硬化甚至肝癌的發(fā)生。
引言
2010年第63屆世界衛生大會(huì )將7月28日定為世界肝炎日（worldhepatitisday），這一天是乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）發(fā)現者、諾貝爾獎得主巴魯克·塞繆爾·布隆伯格（BaruchSamuelBlumberg，1925.07.28~2011.04.05）的誕辰。全球約有20億人曾感染HBV，超過(guò)2.4億人患有慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB），每年約60萬(wàn)人死于急、慢性乙型肝炎[1]。80%的死亡病例是源于圍產(chǎn)期和幼兒期的慢性感染所致的并發(fā)癥及后遺癥[2]。目前，關(guān)于兒童CHB抗病毒治療的對象、時(shí)機、方案，以及耐藥、停藥及不良反應的處理等問(wèn)題一直是兒童CHB治療中值得關(guān)注、探討的內容。本文就兒童CHB抗病毒治療時(shí)機、藥物的選擇、不良反應的處理及特殊情況下的抗病毒治療等進(jìn)行綜述。
流行病學(xué)特征
1992年我國將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫后，HBV感染率顯著(zhù)下降。乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）攜帶率從9.75%（1992年）下降到9.09%（2002年）再到7.18%（2006年），5歲以下兒童HBsAg攜帶率為0.96%（2006年）[3-5]。但兒童時(shí)期HBV感染較成人時(shí)期更易發(fā)展為CHB。感染HBV的年齡越小，發(fā)展為CHB的風(fēng)險越高：新生兒為90%，嬰兒及<5歲兒童為25%~30%，5歲以后則<5%[6]。其中，50%的兒童在成年前發(fā)展為慢性非活動(dòng)性感染[7]，有0.01%~0.03%在成年前發(fā)展為肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）[8]。因此，對于兒童CHB，適時(shí)、合適的治療顯得尤為重要。其中，抗病毒治療是兒童CHB最根本的治療措施。成人CHB管理的權威指南已有很多，但兒童CHB的管理還在不斷發(fā)展中。
治療目標
CHB的治療主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應證、且條件允許，就應進(jìn)行規范的抗病毒治療[9]。
目前，抗病毒藥物只能抑制HBV復制而不能徹底清除HBV，因此治療的總體目標是長(cháng)期最大限度地抑制HBV復制，對此目標，各個(gè)版本的指南及研究基本相同[6，9-13]。兒童CHB抗病毒治療的目標與成人基本相一致，旨在預防肝臟失代償、減少肝硬化及肝癌的發(fā)生風(fēng)險，以提高長(cháng)期生存率和生活質(zhì)量[12，13]。理想的治療終點(diǎn)是HBsAg持續血清學(xué)轉換，即HBsAg轉陰伴乙型肝炎表面抗體（HBsAb）轉陽(yáng)，以此延緩疾病進(jìn)展、降低肝癌風(fēng)險，但只有很少一部分經(jīng)治患兒HBsAg持續轉陰[14]。
當HBsAg血清學(xué)轉換無(wú)法實(shí)現時(shí)，持續抑制病毒復制（HBV復制水平低或者檢測不到，即HBVDNA<2000IU/mL），以及乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽(yáng)性患者發(fā)生持續乙型肝炎e抗體（HBeAb）血清學(xué)轉換（HBeAg轉陰伴HBeAb轉陽(yáng)），是現實(shí)治療終點(diǎn)，可以降低肝臟炎癥及伴隨的丙氨酸轉氨酶（ALT）升高，降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險[15-17]。
治療時(shí)機及治療前評估
CHB是指HBsAg陽(yáng)性持續≥6個(gè)月，兒童CHB往往臨床癥狀不顯著(zhù)，約66%的患兒無(wú)明顯臨床癥狀[18]，生長(cháng)
發(fā)育也基本正常[19]。選擇治療時(shí)機時(shí)，必須清楚乙型肝炎在兒童期進(jìn)展緩慢，同時(shí)注意疾病晚期進(jìn)展的風(fēng)險，預防進(jìn)展過(guò)程中嚴重并發(fā)癥的出現，并掌握抗病毒治療的療效及不良反應、兒童各年齡組用藥的限制。圖為2013年歐洲兒童慢性乙型肝炎病毒感染臨床管理指南推薦的兒童CHB的管理流程[13]。
大多慢性HBV感染兒童處于免疫耐受期，即HBeAg陽(yáng)性、HBVDNA水平高而ALT正常，肝組織學(xué)正常或輕微炎癥病變，此期一般不需抗病毒治療[20]。隨著(zhù)病程進(jìn)展，HBVDNA水平及ALT升高，肝組織活檢可以發(fā)現肝實(shí)質(zhì)壞死性炎性改變。有研究進(jìn)行長(cháng)期隨訪(fǎng)，證明60%~95%免疫激活期的患者出現HBeAb血清學(xué)轉換[16]。大多數HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、HBeAb陽(yáng)性的患兒是非活動(dòng)攜帶者，其HBV復制水平低或者檢測不到（HBVDNA<2000IU/mL），ALT水平正常，肝組織學(xué)無(wú)活動(dòng)性炎癥表現。經(jīng)過(guò)24~29年的長(cháng)期隨訪(fǎng)的研究表明，在血清學(xué)轉換期無(wú)肝硬化表現的非活動(dòng)攜帶者，病情無(wú)顯著(zhù)進(jìn)展，但1%~5%HBeAb陽(yáng)性的患兒最終發(fā)展為肝硬化[21]。
因此，抗病毒治療前必須對患者進(jìn)行評估[12]。免疫耐受期和非活動(dòng)復制期的患者存在A(yíng)LT水平持續正常，應對其進(jìn)行長(cháng)期隨訪(fǎng)。每6個(gè)月應對CHB患兒進(jìn)行血清ALT和HBeAg和（或）HBeAb水平檢查。對于HBeAg陽(yáng)性伴ALT持續升高者，需要每3個(gè)月隨訪(fǎng)1次，至少監測1年。對于HBeAg陰性患者，需要每4個(gè)月隨訪(fǎng)1次，檢查ALT及HBVDNA水平，隨訪(fǎng)1年，以排除HBeAg陰性肝炎。處于非活動(dòng)性病毒攜帶狀態(tài)時(shí)（ALT正常和HBVDNA<2000IU/L），應每6個(gè)月隨訪(fǎng)1次。全血細胞計數和肝功能應每年監測1次[22]。如果患者血清ALT水平持續升高[≥2倍的正常上限（ULN）]，HBeAg陽(yáng)性者HBVDNA＞2×104IU/mL（105copies/mL），HBeAg陰性者HBVDNA＞2×103IU/mL（104copies/mL），則可以開(kāi)始抗病毒治療。
肝組織病理活檢是評價(jià)肝臟炎癥及纖維化程度的金標準。對于持續HBVDNA高載量伴ALT明顯升高的CHB患者應行肝組織病理活檢[23]。進(jìn)行性纖維化或肝硬化患者無(wú)論ALT水平高低，參照以上HBVDNA水平，即可考慮開(kāi)始抗病毒治療。對于不適合接受肝穿刺的患者，在成人可使用肝臟彈性?huà)呙铚y定等無(wú)創(chuàng )肝臟纖維化檢測作為肝穿刺替代方法，但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，測定值受到肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準確區分相鄰的兩級肝纖維化[9]。這些無(wú)創(chuàng )的檢查方法更多評估的是纖維化的程度而不是炎癥活動(dòng)程度，故并不能取代肝組織學(xué)檢查，故目前主要用于隨訪(fǎng)[24]，但在兒童領(lǐng)域還沒(méi)有相關(guān)報告。根據肝纖維化的程度，應每6~12月進(jìn)行一次肝臟B超檢測，以進(jìn)行肝癌篩查[25]。同時(shí)，應了解有無(wú)其他原因引起的慢性肝病，包括混合感染如丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染，自身免疫性肝炎，代謝性疾病，酒精肝及脂肪肝等；對于即將或已出現明顯肝功能失代償的患兒，更應盡早開(kāi)始抗病毒治療。
健客－國家藥監局認證的合法網(wǎng)上藥店，致力于打造優(yōu)質(zhì)、低價(jià)、便捷的網(wǎng)上藥店和做最值得信賴(lài)的智慧健康服務(wù)平臺
關(guān)于健客 ｜
聯(lián)系我們
