一、新生兒黃疸管理策略的發(fā)展

 

　　2001年，中華醫學(xué)會(huì )兒科分會(huì )新生兒學(xué)組首次制定了我國的“新生兒黃疸干預推薦方案”(簡(jiǎn)稱(chēng)2001年方案)[1]，之后對這一方案進(jìn)行了2次修訂，分別為2010年的“新生兒黃疸診療原則的專(zhuān)家共識”(簡(jiǎn)稱(chēng)2010年專(zhuān)家共識)[2]和2014年“新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專(zhuān)家共識”(簡(jiǎn)稱(chēng)2014年專(zhuān)家共識)[3]。新生兒高膽以往的干預標準的不足在于，不論出生日齡，均采用一個(gè)固定界值。2001年方案最大的突破是將干預標準改為動(dòng)態(tài)的、隨出生日齡而異的“日齡膽紅素值”，但對新生兒高膽的診斷標準未做改動(dòng)。2010年專(zhuān)家共識對新生兒高膽的診斷和干預標準均未做更多的修訂，參考美國兒科學(xué)會(huì )(AmericanAcademyofPediatrics，AAP)2004年制定的“新生兒高膽紅素血癥管理指南”[4](簡(jiǎn)稱(chēng)AAP指南)，強調了新生兒高膽的診斷或干預標準均應采用較日齡膽紅素值更為細化的“小時(shí)膽紅素值”的概念，即生后不同小時(shí)齡相應的膽紅素值。2014年專(zhuān)家共識對新生兒高膽的診治觀(guān)念改變最大，統一了新生兒高膽的診斷標準和干預治療標準，均采用生后不同小時(shí)齡對應膽紅素值的第95百分位數作為新生兒高膽的診斷和干預標準。這次專(zhuān)家共識的修訂，既參考了2004年AAP指南，又更符合我國實(shí)際情況。2014年專(zhuān)家共識除對新生兒高膽的診斷和干預標準做出修訂外，更重要的意義在于提出了新生兒重癥高膽的預防措施，強調了新生兒生后膽紅素監測、出院前高膽高危因素評估及出院后隨訪(fǎng)等預防環(huán)節，可操作性較強。把握好生后預防新生兒高膽的每一個(gè)環(huán)節，能夠最大限度避免或減少因新生兒重癥高膽所導致的膽紅素腦病。

 

　　我國新生兒醫學(xué)近年來(lái)快速發(fā)展，新生兒死亡率顯著(zhù)下降。但新生兒膽紅素腦病在我國，特別是經(jīng)濟與醫療條件較落后的地區仍不少見(jiàn)。一項有33家醫院參加的、我國首次大規模新生兒膽紅素腦病發(fā)病情況的流行病學(xué)調查，共報告348例新生兒膽紅素腦病患兒，約占收治患兒總數的4.8%[5]。該研究中的患兒以足月兒為主(占83.6%)，平均入院日齡為(7.3±5.4)d，病因前3位依次為感染、ABO溶血病及圍產(chǎn)因素。該研究的患兒中，相當一部分由基層醫院或家庭轉運入院，分析可能存在患兒院前已死亡或漏診等原因，故推測基層醫院收治的膽紅素腦病比例可能高于該調查的結果[5]。另有2篇單中心研究文獻[6-7]，分別報告了4~5年間的膽紅素腦病33和62例，其共同特點(diǎn)為，患兒均以足月兒為主，黃疸出現時(shí)間在出生2d之后，但入院日齡在5~6d，入院時(shí)血清總膽紅素濃度為(555.3±113.9)~(559.9±110.8)μmol/L(32.5~32.7mg/dl)，高膽的病因均以溶血病和感染為主。其中，文獻[6]報告的新生兒主要在家中或縣區級醫院出生，缺乏必要的監測手段。這2篇文獻中，患兒入院時(shí)間均較晚，出院前未行必要的風(fēng)險評估，出院后也未隨訪(fǎng)，家長(cháng)對新生兒黃疸的認識不足，導致就診延遲，錯過(guò)最佳干預時(shí)機。目前，在具備光療、換血等切實(shí)有效的治療手段的條件下，這一嚴重致殘性疾病在很大程度上是可以避免的。因此，對新生兒高膽及其高危因素的早期識別和早期干預顯得尤為重要。

 

　　我國雖然先后3次發(fā)布有關(guān)新生兒黃疸/高膽診治的干預方案或專(zhuān)家共識，但臨床上對新生兒重癥高膽導致膽紅素腦病的風(fēng)險意識仍較淡薄，新生兒高膽干預標準實(shí)施不規范的情況也較普遍。為了解醫護人員對2001年方案所推薦標準的理解情況，丁國芳[8]于2010年對北京市6家三級甲等醫院的100余位兒科醫生進(jìn)行了問(wèn)卷調查，其中50%為新生兒專(zhuān)科醫生，48%為非新生兒專(zhuān)業(yè)的兒科醫生，2%為兒童保健科醫生。調查結果中值得注意的是，絕大多數醫生雖然對新生兒生后監測膽紅素的必要性已有認可，但對出院后膽紅素監測則重視不夠；調查時(shí)，2001年方案已發(fā)表9年，但仍有38%的兒科醫生不了解或不知道。由此可見(jiàn)，兒科專(zhuān)業(yè)醫生隊伍中，對權威學(xué)術(shù)專(zhuān)家組制定的診療方案的認識度和執行度尚需加強和提高。

 

 

　　AAP指南[4]針對新生兒高膽防治的關(guān)鍵環(huán)節，向臨床醫生提出了一系列建議，主要包括新生兒出生后幫助和促進(jìn)成功的母乳喂養、生后24h內開(kāi)始監測血清總膽紅素(totalserumbilirubin，TSB)或經(jīng)皮膽紅素(transcutaneousbilirubin，TcB)、出院前進(jìn)行重癥高膽的風(fēng)險評估、為家長(cháng)提供書(shū)面和口頭宣教、根據風(fēng)險評估確定隨訪(fǎng)時(shí)間并適時(shí)給予治療等。

 

　　1.促進(jìn)成功的母乳喂養：指新生兒生后鼓勵母親頻繁喂哺母乳，每天8~10次以上。這樣既利于促進(jìn)母親泌乳，也能使新生兒盡早達到充足喂養。若母乳喂養不充足，可因胎糞排出延遲，導致膽紅素腸肝循環(huán)增加，加重黃疸。可從胎糞排盡時(shí)間、尿量以及出生后體重下降幅度了解是否喂養充足。有研究分析了體重丟失與高膽的關(guān)系[9]。該研究納入了胎齡≥35周、出生體重≥2500g、純母乳喂養的健康新生兒874例，于生后監測其TSB及體重。按照AAP指南的高膽診斷標準，有219例(25.1%)在出生72h后發(fā)生了高膽，發(fā)生高膽者與無(wú)高膽者(655例)相比，胎齡更低，體重下降幅度[分別為(8.96±1.99)%與(8.48±2.13)%]更大(P=0.002)。在生后第2天，若體重下降>8%，或第3天體重下降>11%時(shí)，發(fā)生高膽的風(fēng)險明顯升高(分別為OR=1.45，95%CI=1.06~1.97，P=0.019；OR=2.01，95%CI=1.16~3.46，P=0.012)，提示體重變化對高膽發(fā)生有一定預測價(jià)值。

 

　　2.生后膽紅素水平監測及出院前風(fēng)險評估：AAP指南及我國2014年專(zhuān)家共識均提出，對每一例新生兒，應在生后24h內開(kāi)始監測血清膽紅素或TcB值(肉眼判斷可靠性較差)，至出院前每天監測。可根據出院前小時(shí)膽紅素百分位值所處Bhutani小時(shí)膽紅素曲線(xiàn)圖的高、中或低危區，結合高膽的高危因素，預測出院后發(fā)生重癥高膽的風(fēng)險。高危因素包括：生后24h內出現黃疸，合并同族免疫性溶血癥或其他溶血(如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷)，胎齡<37周的早產(chǎn)兒，頭顱血腫或明顯淤斑，單純母乳喂養且因喂養不當導致體重丟失過(guò)多等。

 

　　Sanpavat等[10]用小時(shí)膽紅素(測定TcB值)預測新生兒重癥高膽，結果顯示，膽紅素值>第90百分位時(shí)，預測重癥高膽的敏感性為96.9%，特異性為78.8%，說(shuō)明小時(shí)膽紅素預測重癥高膽紅素血癥具有重要意義。由于不同國家、不同地區之間存在人種、基因、環(huán)境、經(jīng)濟、醫療水平等差異，新生兒高膽的發(fā)生率和膽紅素水平也存在差異。我國也進(jìn)行了小時(shí)膽紅素百分位曲線(xiàn)圖的制定及初步探討。董小玥等[11]選擇了4462例胎齡≥35周，且出生體重≥2000g的正常新生兒為研究對象，監測生后7d的TcB值，繪制新生兒膽紅素百分位曲線(xiàn)圖，預測新生兒高膽的發(fā)生風(fēng)險。結果在出院前，有5.2%(233/4462)的新生兒生后72h內膽紅素水平處于高危區，其中48.9%(114/233)出院后膽紅素水平仍處于高危區，預測高膽的似然比為9.5，敏感度為26.7%(1034/4462)，特異度為97.1%；出院前共有23.2%膽紅素處于高危區和中高危區，預測高膽的敏感度為78.9%，特異度為82.5%；出院前有41.3%(1845/4462)膽紅素處于低危區，其中無(wú)一例出院后發(fā)生高膽，似然比為0，敏感度為100.0%，特異度為45.5%。國內一項多中心研究納入了8215例健康足月新生兒和晚期早產(chǎn)兒，測定生后168h內的TcB值，繪制小時(shí)膽紅素曲線(xiàn)圖，并用另外13157例新生兒進(jìn)行風(fēng)險評估驗證，結論認為，TcB值聯(lián)合高危因素對重癥高膽預測意義更好，曲線(xiàn)下面積為0.95(95%CI：0.93~0.94)[12]。

 

　　3.制定出院后隨訪(fǎng)方案并適時(shí)干預：我國2014年專(zhuān)家共識提出，每例新生兒出院前應至少檢測1次TSB或TcB，根據出院前膽紅素水平處于Bhutani曲線(xiàn)上的百分位值，決定出院后隨訪(fǎng)時(shí)間。膽紅素值所處的百分位點(diǎn)越高，出院后需在更短的時(shí)間隨訪(fǎng)，并根據出院日齡、膽紅素值的百分位點(diǎn)制定詳細的隨訪(fǎng)時(shí)間表。對于存在高危因素的新生兒，出院后隨訪(fǎng)時(shí)間可以考慮提前。近年來(lái)一些地區和醫療機構已開(kāi)始重視對新生兒黃疸的規范管理，摸索并建立了適合于本單位運行模式的管理制度[13-14]，取得了較好的效果。

 

　　綜上所述，由于我國目前大部分陰道分娩新生兒在生后2~3d出院，剖宮產(chǎn)分娩的則在4~5d出院，使新生兒黃疸高峰期在出院后出現。因此，做好出生后膽紅素監測、高膽風(fēng)險的評估、對家長(cháng)口頭與書(shū)面的知識宣教以及出院后隨訪(fǎng)計劃的每個(gè)環(huán)節，對重癥高膽及膽紅素腦病的預防尤為重要。不同國家和地區存在種族、基因、環(huán)境、經(jīng)濟等方面的差異，需制定我國新生兒小時(shí)膽紅素百分位曲線(xiàn)圖，作為出院前風(fēng)險評估和制定出院后隨訪(fǎng)計劃的可靠依據。