在各種腫瘤靶向治療的靶點(diǎn)中，癌基因RAS一舉占了好幾個(gè)“最”。它是存在最廣泛的癌基因之一，也是最早被發(fā)現的人類(lèi)癌基因，但卻是最難被攻克的癌基因。自1982年被發(fā)現以來(lái)，RAS突變一直沒(méi)有有效的針對方法，甚至被稱(chēng)為“不能開(kāi)發(fā)藥物的癌癥靶點(diǎn)”[1]。

最近，對于這些攜帶RAS突變的腫瘤，可能有了個(gè)好辦法。美國猶他大學(xué)的ConanKinsey和MartinMcMahon等研究發(fā)現，聯(lián)合使用KRAS信號通路抑制劑和自噬抑制劑，能有效殺死攜帶KRAS突變的癌細胞，并在一例轉移性胰腺癌患者上取得了不錯的療效。

同期，北卡羅萊納大學(xué)的KirstenBryant和ChanningDer也發(fā)現，抑制RAS可以直接通過(guò)信號傳導機制，以及間接通過(guò)對細胞代謝的影響，促進(jìn)癌細胞的自噬，并增強癌細胞對自噬的依賴(lài)性。聯(lián)合使用自噬抑制劑和RAS下游的ERK抑制劑，可有效抑制RAS驅動(dòng)的胰腺癌細胞。

相關(guān)研究均發(fā)表在NatureMedicine上[2,3]。

RAS基因是第一個(gè)被鑒定出來(lái)的人類(lèi)癌基因，可分為KRAS、NRAS和HRAS三種，于1982年被RobertWeinberg發(fā)現[4]。

在許多種人類(lèi)腫瘤中，都經(jīng)常出現這三種RAS突變的身影，尤其是被稱(chēng)為萬(wàn)癌之王的胰導管腺癌，97.7%都攜帶KRAS突變。而在結直腸腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、肺腺癌和皮膚黑色素瘤中，三種RAS突變的總攜帶率也分別有52.2%、42.6%、32.2%和29.4%[1]。

這么一個(gè)廣泛存在的突變，自然不會(huì )被科學(xué)家們放過(guò)。迄今為止，為了攻克RAS突變，科學(xué)家們想了無(wú)數的辦法，有直接抑制RAS的，有想阻止RAS定位到膜的，還有去抑制RAS上游或下游的信號分子的[5]。不過(guò)這些方法中，也只有針對RAS上游的二代EGFR抑制劑和針對下游的RAF-MEK-ERK通路的療法，顯示出了一定的效果，其余全都無(wú)效[5]。

為了攻克這一靶點(diǎn)，猶他大學(xué)的研究人員，在KRAS突變最常見(jiàn)的胰導管腺癌中進(jìn)行了研究。

除了幾乎全攜帶KRAS突變外，胰導管腺癌中還普遍存在著(zhù)自噬的增加[6]，而且對腫瘤的生長(cháng)至關(guān)重要[7]。但跟KRAS很像的是，靶向自噬的治療，也沒(méi)有很好的效果[8]。或許自噬和KRAS突變間存在著(zhù)某種聯(lián)系？

研究人員發(fā)現，使用MEK抑制劑曲美替尼，或者抑制ERK，亦或直接抑制RAS，都能讓胰腺癌細胞中的自噬進(jìn)一步增加。考慮到自噬對于細胞穩態(tài)的維持作用，或許這就是靶向RAS信號通路的療效不佳的原因。

既然癌細胞可能是靠自噬來(lái)抵御靶向治療，那再把自噬也抑制住不就行了嗎？研究人員把曲美替尼和自噬抑制劑氯喹聯(lián)合使用，確實(shí)明顯抑制了癌細胞的生長(cháng)。而向癌細胞中轉入自噬抑制基因，也同樣讓它變得對曲美替尼敏感。

正是自噬在靶向治療中保護了癌細胞！

接下來(lái)，研究人員又在小鼠中進(jìn)行了試驗。單獨使用氯喹、羥氯喹（也是一種自噬抑制劑），或者曲美替尼，都不能抑制種植在小鼠身上的胰腺癌的生長(cháng)，而聯(lián)合使用曲美替尼和氯喹/羥氯喹，則幾乎讓腫瘤完全消失，效果比治療胰腺癌的標準方案（吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇）還要好！

除了胰腺癌，研究人員還在一些其它癌癥中，試驗了曲美替尼+氯喹的治療效果。對攜帶NRAS突變的黑色素瘤小鼠和攜帶BRAF突變的結直腸癌小鼠，曲美替尼+氯喹同樣起到了良好的效果。而治療的副作用也十分的小，甚至都沒(méi)有出現體重下降，只是長(cháng)了點(diǎn)疹子脫了點(diǎn)毛。

不過(guò)在肺癌中，研究人員所測試的兩種KRAS突變驅動(dòng)的癌細胞，只有其中一種在曲美替尼治療后出現了自噬的增加，也只有這一種對曲美替尼+氯喹的組合有良好的反應。或許單獨使用曲美替尼后，癌細胞中自噬增加與否，可以用來(lái)判斷聯(lián)合治療能否起效。

在2018年4月，猶他大學(xué)附屬的亨斯邁癌癥研究所收治了一名復發(fā)性胰腺癌患者。他身上的腫瘤對目前所有的標準治療方案都耐藥了。無(wú)藥可用之下，在征得患者同意后，研究人員給他用上了曲美替尼+羥氯喹的治療方案。

出于謹慎考慮，研究人員開(kāi)始只使用了400mg/天的氯喹，而后逐漸加到1200mg/天。在氯喹加量到800mg/天后2天，患者腹部的癌痛消失了。而在加量到1200mg/天后，患者血液中腫瘤標志物CA19-9水平更是在兩個(gè)月內直線(xiàn)下降了95%。開(kāi)始治療4個(gè)月后的CT圖像也顯示，患者的腫瘤負擔減少了一半。

副作用上，患者只出現了輕微的皮疹和疲勞，而曲美替尼和羥氯喹都有的眼毒性和心毒性副作用，在這個(gè)患者上都沒(méi)有出現。

治療過(guò)程中腫瘤標志物CA19-9的變化（a），以及開(kāi)始2mg曲美替尼+1200mg羥氯喹/天治療2天后（b和d）、2個(gè)月后（c和e）的CT圖像

而在北卡羅來(lái)納大學(xué)的研究中，研究人員進(jìn)一步分析了抑制RAS通路是怎么增加癌細胞自噬的。

研究人員發(fā)現，抑制RAS下游的ERK，引起了AMPK信號的激活和mTORC1信號的抑制。而這兩種信號變化，都會(huì )導致自噬的增加。而且抑制ERK還會(huì )抑制細胞的糖酵解，從而讓癌細胞更為依賴(lài)自噬供能。此外，ERK的抑制還有可能通過(guò)影響核苷酸的代謝促進(jìn)自噬。

北卡羅來(lái)納大學(xué)的Bryant表示：“這可能不能治愈胰腺癌，但它讓我們面對胰腺癌有了更多的選擇。我將繼續改進(jìn)這種組合，以備將來(lái)使用，并尋找更多可能有益于胰腺癌患者的治療策略。”

而猶他大學(xué)目前已經(jīng)開(kāi)始招募患者，準備對曲美替尼+羥氯喹的治療方案開(kāi)展臨床研究了。