AID是臨床上針對一類(lèi)疾病的統稱(chēng)。AID是一種遺傳性、周期性、非侵襲性的炎癥性疾病，常常與固有免疫異常相關(guān)，起病年齡早，臨床表現以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節炎、漿膜炎等復發(fā)性全身性炎性反應為主，實(shí)驗室檢查可見(jiàn)急性期反應物的升高。常見(jiàn)疾病包括家族性地中海熱(familialMediterraneanfever，FMF)、白塞病(Behcetdisease，BD)、炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease，IBD)、慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎(chronicrecurrentmultifocalosteomyelitis，CＲMO)、新生兒多系統炎癥性疾病(neonatalonsetmultisysteminflammatorydisease，NOMID)和冷吡啉相關(guān)周期性綜合征(cryopyrinrelatedperiodicsyndrome，CAPS)等疾病。

新共識

自身炎癥性疾病（ＡＩＤｓ）是一個(gè)相對較新的疾病家族，２０１８年國際上關(guān)于ＡＩＤｓ分類(lèi)和定義的共識提案產(chǎn)生，ＡＩＤｓ最新定義是由先天免疫系統的缺陷或失調引起的臨床疾病，以反復或持續的炎癥為特征（表現為升高的急性期反應物）并且缺乏適應性免疫系統的主要致病作用（缺乏自身反應性Ｔ細胞或自身抗體生產(chǎn)）。

共識定義了幾條規則來(lái)為這類(lèi)疾病命名：嘗試改變不恰當的命名，盡可能選擇清楚的名稱(chēng)，盡可能縮短疾病名稱(chēng)，避免采用人名或疾病發(fā)病地區命名，更傾向選擇致病基因名稱(chēng)命名：包含適當的臨床特征，包括主要與先天免疫系統的缺陷有關(guān)的臨床疾病。新共識提出具有臨床意義的名稱(chēng)，在某些情況下甚至是治療的線(xiàn)索。對發(fā)病機制了解有限的疾病中，保留以前的名稱(chēng)如周期性發(fā)熱。同一基因突變但具有不同表型的疾病，使用總的“屋頂”名稱(chēng)加上亞型；當臨床特征似乎是同一疾病“連續”時(shí)，使用一個(gè)通用名稱(chēng)，并根據其表型嚴重程度對各種表現進(jìn)行分類(lèi)，如ＮＬＲＰ３相關(guān)的自身炎癥性疾病、甲羥戊酸激酶缺乏癥。

疾病發(fā)病機制

AID引起炎癥的免疫機制包括固有免疫細胞膜表面模式識別受體(patternrecognitionreceptor，PＲＲ)識別病原體相關(guān)分子模式(pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMP)以及損害相關(guān)分子模式(damageassociatedmolecularpatterns，DAMP)，此外，PＲＲ還能與含胱天蛋白酶募集結構域凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associatedspeck-likeproteinpossessingacaspase-recruitingdomain，ASC)結合，激活胱天蛋白酶1(caspase-1)，共同組成炎癥復合體，誘導IL-1β的成熟與分泌，從而引起自身炎癥性反應。

固有免疫系統穩態(tài)失調所引起的促炎狀態(tài)，其共同途徑是增強含pyrin結構域的NOD樣受體(NOD-likereceptor，NLＲ)家族蛋白3(NLＲfamilypyrindomaincontaining3，NLＲP3)基因表達和活化炎性體(inflammasome)，產(chǎn)生過(guò)量細胞因子。炎性小體是激活caspase-1的蛋白復合體，可以促進(jìn)無(wú)活性IL-1β前體裂解為有活性IL-1β，并且能夠分泌促炎因子，如IL-1、IL-18、TNF-α、IL-6、IL-17、1型α干擾素(interferonα，IFN-α)、IFN-β以及補體系統。

固有免疫與AID的關(guān)系最為密切。固有免疫細胞不表達特異性抗原識別受體，其關(guān)鍵調控媒介PＲＲ是胚系基因直接編碼的產(chǎn)物，具有高度保守性，主要包括甘露糖受體、清道夫受體和Toll樣受體(TLＲ)。病原微生物入侵機體后，機體能夠通過(guò)中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、自然殺傷(NK)細胞、嗜堿性粒細胞、樹(shù)突狀細胞或者上皮細胞表面的PＲＲ對病原微生物模式以及危險信號進(jìn)行識別，進(jìn)一步攝取并清除病原體，此舉有助于機體產(chǎn)生獲得性免疫、清除細胞碎片以及再生和修復受損組織;同時(shí)，機體也存在多種監管機制，確保上述細胞產(chǎn)生適當的、非過(guò)度的免疫應答。事實(shí)上，過(guò)度固有免疫反應、長(cháng)期炎癥介質(zhì)刺激可以導致多種疾病的發(fā)生，包括IBD、關(guān)節炎、敗血癥，甚至癌癥等。綜上所述，固有免疫反應直接參與影響了AID。

研究顯示：脯氨酸－絲氨酸－蘇氨酸磷酸酶相互作用蛋白2(PSTPIP2)，是一種骨架蛋白，位于細胞膜上，參與自身炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展。在先天性免疫和自身炎癥性疾病中發(fā)揮著(zhù)重要的作用。在自身炎癥性疾病中，PSTPIP2屬于FBAＲ蛋白家族，可以參與抑制炎癥反應、巨噬細胞活化、中性粒細胞運動(dòng)和破骨細胞分化。PSTPIP2還可以與SHIP1和CSK結合，從而抑制自身炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展。

遺傳因素對AID的調控

一直以來(lái)，自身免疫性疾病多認為是與單個(gè)基因的高度突變引起的單基因疾病突變有關(guān)，即通常表現出孟德?tīng)栠z傳模式。但越來(lái)越多研究提示AID與多基因變異或多種遺傳和環(huán)境風(fēng)險因素相互作用有關(guān)。

研究表明，異常表觀(guān)遺傳調控機制廣泛參與AID的發(fā)生。推測可能是通過(guò)固有免疫細胞參與調節。表觀(guān)遺傳調控機制能夠維持、促進(jìn)免疫細胞發(fā)揮基本生物學(xué)功能。機體為了減輕病原體損害，減少由于自身組織損傷而引起的炎癥，需要通過(guò)適當的調節獲得自我保護，同時(shí)進(jìn)一步提高抵抗力。

復雜的AID，如Behcet病、CＲMO、IBD等，其發(fā)病過(guò)程同樣存在異常表觀(guān)遺傳調控機制。研究顯示，Behcet病患者的單核細胞、CD4+T細胞在發(fā)病和緩解兩種狀態(tài)下，其基因組DNA甲基化水平呈現顯著(zhù)差異;此外，研究人員進(jìn)一步比較Behet病患者的兩種狀態(tài)后，發(fā)現其單核細胞顯著(zhù)變化的228個(gè)基因中存在383個(gè)差異的胞嘧啶磷酸鳥(niǎo)嘌呤(cytosine-phosphate-guanine，CpG)島，而CD4+T細胞62個(gè)基因中則存在125個(gè)差異CpG島;GO分析顯示，其單核細胞、CD4+T淋巴細胞中影響抗原呈遞、細胞骨架重塑相關(guān)基因的表達水平過(guò)度升高。Behet病緩解狀態(tài)的患者與健康人群的DNA甲基化水平基本一致，提示DNA甲基化水平能夠客觀(guān)反映Behet病患者的發(fā)病狀態(tài)。

CＲMO患者體內促炎和抑炎信號不平衡，特別是異常的表觀(guān)遺傳調控機制導致IL-10的表達水平顯著(zhù)降低、CＲMO患者單核細胞不再產(chǎn)生IL-10以及抑炎相關(guān)細胞因子IL-19;最終，由于脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等外源刺激導致IL-1β在骨內過(guò)度堆積而引起極其嚴重的炎癥反應。IL-10的表達抑制是由于IL-10基因近端啟動(dòng)子區第10位絲氨酸殘基末端發(fā)生組蛋白H3磷酸化而引起的染色質(zhì)重塑所致。

IBD，包括克羅恩病(Crohn’sdisease，CD)、潰瘍性結腸炎(ulcerativecolitis，UC)，其主要誘因包括遺傳易感性、環(huán)境、微生物和自身免疫反應。研究人員利用甲基化陣列比較了21例CD成年患者、16例CD兒童患者與19例健康對照的全血后，明確了CD發(fā)病特異性甲基化譜:與19例健康對照相比，CD患者在絲裂原激活蛋白激酶13(mitogen-activatedproteinkinase13，MAPK13)、Fas配體(Fasligand，FASLG)、穿孔素1(perforin1，PＲF1)、受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶3(receptorinteractingserine/threoninekinase3，ＲIPK3)和IL-21受體等免疫相關(guān)調控基因中存在DNA甲基化修飾差異。值得關(guān)注的是，DNA甲基轉移酶3A(DNAmethyltransferase3A，DNMT3A)已被全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wideassociationstudy，GWAS)鑒定為CD易感基因，說(shuō)明異常DNA甲基化修飾可能直接導致CD的發(fā)生。雖然UC、CD患者組織、血液中都存在差異表達的miＲNA，但是這些差異表達的miＲNA仍然無(wú)法作為診斷UC或者CD的依據。

總而言之，異常表觀(guān)遺傳調控機制很可能是促進(jìn)AID發(fā)生發(fā)展的決定因素。深入探索這些異常機制，將為AID的診斷和治療提供有利的幫助。