丙型肝炎是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，HCV感染所致的丙型肝炎慢性化率高達75%～85%，可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌（HCC），對人類(lèi)的健康和生命構成了極大威脅。丙型肝炎病毒可分成6個(gè)基因型，用數字1-6表示。每個(gè)基因型又用英文字母進(jìn)一步細分為不同的亞型，如1a，1b，2a，2b，3a，3b型等。在我國流行的丙型肝炎病毒主要是1b型，約有56.8%的患者感染1b型丙型肝炎病毒。

針對HCV,吉利德公司創(chuàng )新開(kāi)發(fā)上市了一款新的化合物分子索非布韋，為HCV的徹底治愈帶了革命性的變化，而且以索非布韋為基礎，將此類(lèi)藥物不斷的更新?lián)Q代，到目前為止，以索非布韋為吉一代開(kāi)始，已經(jīng)發(fā)展更新到了吉四代，滿(mǎn)足不同基因型的HCV感染患者的治療。

吉一代到吉四代具體藥物組成和批準時(shí)間如下：

1吉一代到吉四代涉及的四個(gè)化合物作用機制

HCV是正鏈RNA病毒，基因組由約9600個(gè)核苷酸組成，包括一個(gè)5’端非編碼區即核糖體進(jìn)入序列（IRES）、一個(gè)閱讀框（ORF）和一個(gè)3’端非編碼區。HCV基因組含10個(gè)基因組，表達產(chǎn)生10個(gè)結構蛋白（核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、離子通道蛋白P7）和非結構蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）。圖1顯示的是HCV編碼的相關(guān)蛋白。其中：索非布韋是NS5B聚合酶抑制劑；維帕他韋是NS5A抑制劑；雷迪帕韋是NS5A蛋白抑制；Voxilaprevir是NS3/4A蛋白酶抑制劑。

2吉一代到吉四代涉及的四個(gè)化合物晶型選擇

吉一代到吉四代涉及到四個(gè)藥物，其中索非布韋原料和制劑中都采用的是晶體形式，其他三種藥物在最終制劑中都采用無(wú)定形態(tài)的形式，但是比較特殊的是，雷迪帕韋和voxilaprevir在原料藥階段采用的是溶劑合物，這和我們常見(jiàn)的原料藥形式不太一致。

索非布韋

根據FDA藥品說(shuō)明書(shū)的描述，索非布韋是白色的粉末，37℃條件下，在pH2–7.7的范圍內，溶解度至少為2mg/mL。從該溶解度來(lái)看，索非布韋并不算難溶性藥物，所以制劑中索非布韋采用的是晶體的形式。關(guān)于索非布韋，藥渡出過(guò)專(zhuān)門(mén)的調研報告，大家可以查詢(xún)。

雷迪帕韋

雷迪帕韋在前期藥渡公眾號中有過(guò)相關(guān)討論，雷迪帕韋丙酮化合物具有更高的光穩定性，因而作為原料藥晶型，可以保證原料藥在儲存和運輸的時(shí)候不被降解。但是最終雷迪帕韋在制劑中的形式為固體分散體，采用噴霧干燥制備固體分散體時(shí)，丙酮幾乎被完全除去，避免了溶劑殘留的問(wèn)題。不同制劑階段采用不同的形式，既提高了原料藥在儲存和運輸時(shí)的藥物穩定性，又滿(mǎn)足了藥物的最終溶出和生物利用度的要求。

維帕他韋

根據專(zhuān)利US2015/0361085維帕他韋晶型如圖5，根據Epclusa在FDA上的說(shuō)明書(shū)的描述，維帕他韋在pH5以上時(shí)，溶解度較低（Velpatasvirispracticallyinsoluble(lessthan0.1mg/mL)abovepH5）。因為溶解度較低的原因，將維帕他韋制備成和共聚維酮的固體分散體，以提高藥物的溶解度。

Voxilaprevir在制劑中采用藥物和高分子材料形成的固體分散體，該藥情況和上述的雷迪帕韋類(lèi)似，原料藥為乙酸乙酯溶劑合物，目的是為了提高原料藥的穩定性，而制備固體分散體的過(guò)程中將溶劑去除。

根據專(zhuān)利US2015/0175625A1，voxilaprevir一開(kāi)始有考慮選擇晶型VI，但是該晶型會(huì )向晶型VIII發(fā)生轉變，而生物利用度會(huì )降低50%。該藥最終晶型的選擇策略借鑒了雷迪帕維丙酮合物制備固體分散體的過(guò)程。但是voxilaprevir具有很多溶劑合物，包括乙醇合物和乙酸乙酯合物等，但是最終選擇的是乙酸乙酯合物，從專(zhuān)利中表征手段動(dòng)態(tài)水吸附（DVS）來(lái)看，選擇的依據應該是根據溶劑合物的穩定性，特別是在不同濕度條件下的穩定性來(lái)選擇，而乙酸乙酯合物應該是綜合考慮下最穩定的晶型。固體分散體的載體為共聚維酮，制備方法采用噴霧干燥的方法，根據專(zhuān)利中描述，溶劑的選擇考慮了丙酮和二氯甲烷，但是采用丙酮為溶劑時(shí)，固體分散體收率更高，所以選擇丙酮更好。與常規的噴霧干燥不同，干燥氣體使用的是氮氣，目的應該是為了避免空氣中氧氣對化合物的穩定性產(chǎn)生影響。Voxilaprevir中的乙酸乙酯在干燥的過(guò)程中去除，最終的固體分散體只有高分子材料和藥物Voxilaprevir，因此也無(wú)溶劑毒性問(wèn)題。

從本文可以看出，從吉一代到吉四代，以索非布韋為基礎，不斷的引入新的作用機制藥物分子，在作用機制和作用效果上不斷的創(chuàng )新以達到更好的療效。從制劑學(xué)中晶型篩選角度來(lái)看，這其中也有很多值得學(xué)習和借鑒的點(diǎn)。應用固體分散體來(lái)提高難溶性藥物的溶解度，然后使用溶劑合物，再結合固體分散體制備技術(shù)，以滿(mǎn)足藥物在不同制劑階段的不同需求，這中間晶型的篩選和轉變，可稱(chēng)為制劑的藝術(shù)。