設計活性高、選擇性強、毒副作用小、應用廣泛的新藥不但是藥物設計人員孜孜以求的目標，也是臨床用藥發(fā)展的需要。在新藥設計中，很多優(yōu)秀藥物并不是完全新型結構的化合物，而是通過(guò)對先導化合物或老藥結構進(jìn)行合理改進(jìn)或修飾而開(kāi)發(fā)出來(lái)，它們往往具有更理想的理化性質(zhì)或者藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，或者膜透過(guò)性增強、吸收和生物利用度提高，或者具有靶向作用，選擇性提高，毒副作用減弱。對藥物結構進(jìn)行修飾時(shí)，常常需要掌握藥物代謝的規律，如藥物代謝部位、代謝酶種類(lèi)、代謝形式和途徑、代謝產(chǎn)物等，藥物代謝研究可以為結構修飾提供參考或依據，對于發(fā)現療效更好、作用更強、毒副作用更低的新藥物具有重要的實(shí)際意義。

1前體藥物的設計

1.1起全身作用的前體藥物

前體藥物的設計思想就是利用藥物在體內或組織內經(jīng)水解或氧化代謝，形成活性產(chǎn)物而發(fā)揮作用。設計前體藥物一個(gè)主要目的是為了提高口服吸收百分率。例如，對于含有羧基或者（酚）羥基的藥物，由于極性大，生物膜透過(guò)性較差，口服吸收率一般不高，可以利用酯化或者酰胺化的方法對其結構進(jìn)行修飾，增加脂溶性，提高膜透過(guò)性和口服吸收率。抗生素類(lèi)前體藥物大多利用這種方法改造而成。如氨卡青霉素口服吸收率為50%，將其極性羧基酯化后得到的一個(gè)前體藥物吡呋氨卡青霉素，親脂性增加，口服吸收率高達98%-99%。又如，依那普利為常用的ACE抑制劑，為具有活性的依那普利拉的乙酯化前體藥物，依那普利拉的胃腸道吸收少于10%，而依那普利的口服吸收達60%，試驗證實(shí)肝臟代謝使之水解轉換為活性二酸結構。

除了利用酯化和酰胺化的方法制成前體藥物外，還可以用更復雜的方法設計前體藥物。例如，阿昔洛韋為一種有效的抗皰疹病毒藥，口服吸收差且無(wú)規律，其結構上有一個(gè)可進(jìn)行衍生化的羥基，對此羥基進(jìn)行酯化卻不能增加吸收，但是科研人員設計出的另一個(gè)前體藥物地昔洛韋可以經(jīng)過(guò)黃嘌呤氧化酶氧化為具有抗病毒活性的阿昔洛韋，地昔洛韋口服吸收較阿昔洛韋或其酯均高。因此除了考慮水解代謝途徑外，對于酯化和酰胺化制成的前體藥物口服吸收不理想，還可以針對特定藥物結構和代謝方式，設計其它代謝形式的前體藥物，這需要進(jìn)行深入的代謝研究。

1.2起局部作用的前體藥物

一般來(lái)說(shuō)，由于非特異性酯酶在全身分布廣泛，因此對于發(fā)揮全身作用的藥物可以制成酯類(lèi)前體藥物。對于需要在特定部位起作用的藥物，就需要弄清酶的分布和代謝方式，制成相應的前體藥物，在特定部位酶作用下產(chǎn)生活性代謝物而發(fā)揮作用，而身體其它部位和器官由于缺乏或者根本沒(méi)有相應的代謝酶，很少或不產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，從而有效避免藥物對這些部位產(chǎn)生毒副作用，提高選擇性，減少用藥量。

1.2.1中樞神經(jīng)系統藥物

血腦屏障中毛細血管連接緊密，對于作用于中樞神經(jīng)系統的藥物，轉運主要障礙是毛細管上皮細胞雙層脂膜，藥物要通過(guò)血腦屏障，需要具有一定的脂溶性。研究表明，藥物進(jìn)入腦脊液的速度與其在PH7.4時(shí)的油水分配系數幾乎成正比。例如，分配系數高的硫噴妥、苯胺、氨基比林容易透過(guò)血腦屏障，而分配系數低的N-乙酰-4-氨基安替比林和磺胺脒的透過(guò)性極差。另外，對吩噻嗪類(lèi)安定藥，如氟丙嗪、異丁嗪、氯丙嗪、氟吩嗪、丙嗪的研究發(fā)現，化合物的親脂性是藥物能否透過(guò)血腦屏障的決定因素，親脂性強，腦內藥物濃度高。因此，在設計中樞神經(jīng)系統藥物時(shí)必須考慮其脂溶性，對于含有極性基團如羥基或者羧基的藥物可以通過(guò)酯化形成前體藥物以增加脂溶性或油水分配系數的方法增強其透過(guò)血腦屏障的能力，在到達中樞神經(jīng)系統后，藥物在大腦內含有的羧酸酯酶作用下水解，形成活性產(chǎn)物。例如，嗎啡經(jīng)3,6-二羥基乙酰化成為海洛因（二乙酰嗎啡）脂溶性大大增加，其腦攝取較嗎啡竟增加25倍多，當海洛因進(jìn)入大腦后，很快被代謝轉化為單乙酰嗎啡和嗎啡。

1.2.2腎臟用藥

左旋多巴是神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的前體藥物，除了起到神經(jīng)遞質(zhì)的作用外，其還在腎臟中發(fā)揮由受體調節的血管舒張作用。γ-谷氨酰多巴是左旋多巴的前體藥物，小鼠腹腔注射的γ-谷氨酰多巴在腎臟中一系列γ-谷氨酰轉肽酶和L-芳香氨基酸脫羧酶作用下產(chǎn)生多巴胺；在服用γ-谷氨酰多巴后，腎臟中多巴胺濃度為口服等劑量左旋多巴的5倍。大鼠灌注10nmol(g.30min)γ-谷氨酰多巴使腎臟血流量增加60%，而同劑量的左旋多巴不影響腎臟血流量。γ-谷氨酰多巴的選擇性作用正是在酶的作用下實(shí)現的，由于酶在身體各部位的分布不同，γ-谷氨酰多巴在身體其它部位不能或者很少代謝形成多巴胺，而在腎臟中產(chǎn)生的多巴胺濃度高，結果該藥顯示出選擇性的腎臟血管舒張作用，而對身體其他部位的副作用小。

2化合物結構修飾或引入合適基團

氟康唑的發(fā)現就是成功地利用了改變結構從而改變代謝的典例。輝瑞公司首先發(fā)現了一個(gè)理想的抗真菌藥噻康唑，臨床上局部用藥時(shí)對陰道和皮膚真菌感染有效，但是靜注或口服時(shí)，效果很差；藥動(dòng)學(xué)研究表明，該藥在胃腸道吸收好，但首過(guò)代謝強，導致生物利用度低，這是因為噻康唑的脂溶性高，代謝速度快；為了減少其代謝，研究人員用1,2,4-三唑基團替代咪唑基團以降低親脂性，得到了一個(gè)三唑化合物，幾種動(dòng)物口服藥動(dòng)學(xué)研究顯示，其吸收和動(dòng)力學(xué)性質(zhì)良好，但是發(fā)現它對大鼠和狗肝毒性較強，考慮到這可能是因為引入2,4-二氯苯基所致；研究人員用氟原子取代分子中的氯原子，結果降低了肝毒性。成功地開(kāi)發(fā)出新一代抗真菌藥氟康唑。無(wú)獨有偶，水楊酸的衍生物二氟尼柳就是在苯環(huán)的鄰位和對位引入了氟，與原化合物相比，引入氟后的化合物在體內的代謝速度減慢，藥理作用時(shí)間大為延長(cháng)。

很多藥物具有苯環(huán)結構，從藥物代謝規律看，苯環(huán)結構容易被羥基化而失活，所以在進(jìn)行藥物設計時(shí)，就可以考慮在苯環(huán)易氧化的鄰位或對位引入合適的基團以阻止其氧化，這些基團可以是氟/氯/三氟甲基/叔丁基等，這種引入一般結合牢固，不影響原來(lái)化合物的藥理活性，甚至還可增強活性。

3藥物活性代謝產(chǎn)物

藥物在體內的代謝產(chǎn)物研究不但是藥物代謝研究不可或缺的重要組成部分，也是新藥發(fā)現的一個(gè)重要源泉。一般情況下，生物轉化的過(guò)程就是藥理學(xué)上活性化合物的失活過(guò)程，但是現在發(fā)現許多藥物的代謝產(chǎn)物具有較原藥更高的藥理活性或者更理想的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，而被開(kāi)發(fā)成高效/低副作用的藥物。活性代謝產(chǎn)物被用于新藥篩選來(lái)源的最典型例子是對乙酰氨基酚，它為非那西丁的O-去乙基代謝物，與非那西丁相比，其解熱鎮痛作用更強，其另一突出優(yōu)點(diǎn)是不引發(fā)高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血；非那西丁可以通過(guò)O-去乙基和N-去乙酰基及水解形成十多種代謝物，其代謝物N-羥基乙氧基苯胺是產(chǎn)生上述副作用的原因；而對乙酰氨基酚只經(jīng)葡萄糖醛酸化和硫酸化代謝，因此其在臨床使用劑量下十分安全。同樣，羥基保泰松是保泰松的活性代謝物，與對乙酰氨基酚一樣，其鎮痛作用更強，而胃腸道刺激性更小。

活性代謝物除了具有良好的藥效且副作用少外，其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)還可能較原藥更好。例如，很多苯二氮卓類(lèi)藥物在體內形成活性代謝物，具有相似的藥理性質(zhì)。奧西泮是利眠寧/哈拉西泮/氯氮卓鹽/地西泮的共同代謝物，與其它苯二氮卓類(lèi)不同，奧西泮只在體內產(chǎn)生葡萄糖醛酸化反應，半衰期更短，對于治療失眠而言，由于在發(fā)揮作用后很快從體內消除，副作用小，具有明顯的藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢，因此成為治療失眠短效良藥。

4硬藥和軟藥

硬藥是指不被代謝的藥物。硬藥主要通過(guò)腎排泄，動(dòng)物種屬和個(gè)體之間的消除差異就主要由相應動(dòng)物或個(gè)體的腎功能決定。硬藥不但解決了產(chǎn)生中間產(chǎn)物和活性代謝產(chǎn)物而帶來(lái)的毒性問(wèn)題，而且因為藥物僅通過(guò)膽汁或者腎排泄，其體內藥動(dòng)學(xué)行為也大大簡(jiǎn)化。但在藥物開(kāi)發(fā)中，由于具有剛性結構的活性化合物種類(lèi)稀少，且體內酶代謝功能很強，使得開(kāi)發(fā)成功的硬藥十分有限。幾種開(kāi)發(fā)成功的硬藥包括治療骨質(zhì)疏松的藥物二磷酸鹽和某些ACE抑制劑。二磷酸鹽類(lèi)藥物在動(dòng)物和人體內不被代謝，其消除的唯一途徑是腎排泄，從安全性角度來(lái)看，由于不被代謝，無(wú)毒性代謝物產(chǎn)生，因此使用安全。

軟藥是指本身具有藥理活性，在體內以可預料和可控方式代謝為無(wú)毒和無(wú)藥理活性的代謝產(chǎn)物的藥物，因為絕大多數氧化反應由細胞色素P450酶系統介導，而這種代謝常常受到年齡/性別/疾病/種族和環(huán)境因素的影響，從而導致同一藥物在體內的生物轉化和藥代動(dòng)力學(xué)變化存在較大的個(gè)體差異，不易控制和預測。軟藥的主要設計思想是盡可能避免氧化代謝，一般利用水解酶即得到可以預料的和可控的藥物代謝方式。

阿曲庫銨為一種非去極化肌肉松弛藥，它含一個(gè)季銨基團和酯結構，其在體內通過(guò)兩個(gè)非氧化途徑代謝：一個(gè)為非酶代謝——霍夫曼降解，形成叔銨和烯鏈，另一個(gè)經(jīng)酯酶水解。一般設計的酯類(lèi)和酰胺類(lèi)前體藥物雖然在代謝形式上與軟藥相似，但是兩者具有本質(zhì)的差別，軟藥具有活性，經(jīng)過(guò)代謝成為無(wú)毒和無(wú)活性的產(chǎn)物，而前體藥物本身無(wú)活性，經(jīng)過(guò)代謝轉化為具有藥理活性的產(chǎn)物。

5代謝毒性

許多藥物能通過(guò)代謝激活形成反應性代謝產(chǎn)物，并可能產(chǎn)生藥物誘導的毒性作用，而藥物的分子結構與這種代謝誘導的毒性有直接的相關(guān)性。如果該結構為藥物的必要活性基團，則可通生物電子等排等原理將易產(chǎn)生毒性的結構用弱代謝基團代替，從而達到低毒性的目的。如噻氯匹定是一種抗血小板藥物，在氧化條件下噻氯匹定易被活化成噻吩-S-氯化物，并進(jìn)一步反應生成可與谷胱甘肽共價(jià)結合的產(chǎn)物；抗炎藥替尼達普是一個(gè)雙環(huán)氧合酶和5-脂肪氧合酶抑制劑，代謝動(dòng)力學(xué)證明，該藥有較強的肝臟毒副作用。

通過(guò)適當的藥物代謝研究，不但可以為新藥設計提供有益信息和指導，還可對設計出的藥物進(jìn)行合理評估。隨著(zhù)藥物設計新技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物代謝研究必將在具有高效、低毒、低副作用的靶向藥物設計中起著(zhù)更加重要的作用。